Synthesis, Antitumor and Antitubercular Evaluation of Certain New Xanthenone and Acridinone Analogs

Summary

6-Chloro-4-substituted methyl-4-xanthenones and 2,4-dichloro-l -substituted amino-9-(10H)- acridinones were synthesized as tricyclic planar analogs and tested for their in vitro antitumor and antitubercular activity. The obtained derivatives were also evaluated for two biochemical, mechanism-based screens to explore their ability to inhibit the cell cycle control proteins cdc2 kinase and cdc25 phosphatase as molecular targets which may account for their antitumor activity. 4-(N¹-Amidino)-sulphanilamidomethyl-6-chloro-9-xanthenone (10) proved to be the most active member of these derivatives exhibiting a broad spectrum antitumor potency against a wide range of human tumor cell lines with full panel median growth inhibition (GI₅₀), total growth inhibition (TGI) and median lethal concentration (LC ₅₀) mean graph midpoint (MG-MID) values of 3.2, 12.7 and 21.8 l⁻¹, respectively. Meanwhile, compound 4-(N¹-Acetyl)sulphanilamidomethyl-6-chloro-9-xanthenone (9) showed GI, and TGI (MG-MID) values of 25.6 and 87.6 l-1, respectively with a moderate selectivity for leukemia cell lines at the GI₅₀ level. Compound 9 exhibited a weak in vivo growth inhibitory effect against many human tumor cells cultivated in hollow fibers and implanted into the intraperitoneal or subcutaneous physiologic compartments in mice. In addition, compounds 15, 20, 23-25 showed potential activity against mycobacterium strain H37Rv at 12.5 ml⁻¹ concentration. The detailed synthesis, spectroscopic and biological data are reported.

Zusammenfassung

Synthese sowie Antitumor- und Antituberkuloseaktivität neuer Xanthenon- und Acridinon-Analoga

6-Chlor-4-substituierte Methyl-4-xanthenone und 2,4-Dichloro-l-substituierte Amino-9- (10H)-acridinone wurden als trizyklische planare Analoga synthetisiert und in vitro auf Antitumorund Antituberkuloseaktivität getestet. Die erhaltenen Derivate wurden zwei biochemischen Tests unterzogen, um ihre Fähigkeit bezüglich der Inhibierung der Zell-Zyklus-Kontrollenzyme cdc2-Kinase und cdc25-Phosphatase als molekularen Zielsubstanzen zu bewerten, welche für die Antitumoraktivität verantwortlich sein können. 4-(N¹-Amidino)sulphanilamidomethyl-6-chlor-9-xanthenon (10) erwies sich als das aktivste Derivat, welches ein breites Antitumor-Aktivitätsspektrum gegen menschliche Tumorzellinien aufweist mit mittleren Letalkonzentrationen von durchschnittlichen graphischen Mittelwerten (MG-MID) von 3,2 und 12.7 1⁻¹ und der mittleren Wachstumshemmung bei 21.8 1⁻¹. Dagegen zeigte die Verbindung 4-(N¹-Acetyl)sulphanilamidomethyl-6-chlor-9-xanthenon (9) GI₅₀ - und TGI-(MG-MID) Werte von 25,6 bzw. 87,6 1-1 bei einer mäßigen Selektivität gegen Leukämie-Zellinien im GI_5O-Test. Verbindung 9 wies in vivo einen schwachen wachstumshemmenden Effekt gegen menschliche Tumorzellen auf, welche in Hohlfasern gezüchtet und intraperitoneal oder subkutan in Mäuse implantiert worden waren. Zusätzlich wiesen die Verbindungen 15, 20, und 23 bis 25 eine mögliche Aktivität gegen den Mykobaterien-Stamm H37Rv bei einer Konzentration von 12,5 ml⁻¹ auf. Die detaillierten Synthesen sowie spektroskopischen und biologischen Daten werden vorgestellt.

Key words

9-Acridinones, antitubercular activity, antitumor activity, synthesis - 9-Xanthenones, antitubercular activity, antitumor activity, synthesis