Investigation on SCH00013, a Novel Cardiotonic Agent with Ca++ Sensitizing Action

Summary

Influence of 4,5-dihydro-6-[l-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-1,2,5,6,-tetrahydropyrido-4- yl]pyridazin-3(2H)-one (SCH00013) and Vesnarinone (CAS 81840-15-5) on the arrhythmia experimentally induced by three different methods was investigated in dogs. In digitalis-induced arrhythmia, SCH00013 (3 mg/kg i.v.) showed a tendency to improve the arrhythmia with a decrease in the arrhythmic ratio and an increase in the conducted beats (CB), though these changes did not reach a significant level; it decreased significantly the blood pressure (BP) with no change in the total heart rate (THR) and atria1 rate (AR). Vesnarinone (3 mg/ kg i.v.) did not affect these parameters except for BP that was decreased significantly. In twostage coronary ligation-induced arrhythmia, SCH00013 (1 and 3 mg/kg i.v.) did not change the arrhythmic ratio, CB, AR and BP, while the THR being slightly decreased; the arrhythmic ratio showed a tendency to decrease with SCH00013 when examined at 24 h after coronary ligation. Vesnarinone (3 mg/kg i.v.) did not affect these parameters at 24 and 48 h after ligation. In epinephrine (adrenaline)-induced arrhythmia, both SCH00013 and Vesnarinone showed exacerbation of arrhythmia. SCH00013 at 1 mg/kg i.v. did not elicit ventricular fibrillation (VF) in five dogs examined, but at 3 mg/kg i.v. it elicited VF in two of three dogs. Vesnarinone at 1 mg/kg i.v. induced VF in all of three dogs examined. Incidence of VF induced by optical isomers of SCH00013 was not significantly different from each other: both isomers elicited VF in two of six dogs at 1 mg/kg i.v. and at 3 mg/kg i.v. each of them induced VF in two dogs examined. The present results indicate that SCH00013 is a cardiotonic agent that is equivalent to or less arrhythmogenic than Vesnarinone in animal models of arrhythmia, such as adrenalineand digitalis-induced arrhythmia and the two-stage coronary ligation-induced arrhythmia. Optical isomers of SCH00013 were essentially equieffective in eliciting exacerbation of adrenaline-induced arrhythmia in the dog.

Zusammenfassung

Studie zu SCH00013, einem neuartigen Kardiotonikum mit Ca⁺⁺-Sensibilationswirkung / 4. Mitteilung: Einfluß auf experimentell induzierte ventrikuläre Arrhythmien beim Hund

Der Einfluß von 4,5-Dihydro-6-[1-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl)etyl]-1,2,5,6-tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-on (SCH00013) und Vesnarinon (CAS 81840- 15-5) auf bei Hunden durch drei verschiedene Methoden hervorgerufene Arrhythmien wurde untersucht. Bei durch Digitalis hervorgerufenen Arrhythmien zeigte SCH00013 (3 mg/kg i.v.) eine Tendenz zur Verbesserung, wobei das Arrhythmieverhältnis vermindert wurde und die Herzschläge mit regularer Erregungsausbreitung (conducted beats, CB) zunahmen; die Veränderungen waren nicht signifikant. Der Blutdruck (BP) wurde signifikant vermindert ohne Veränderung der Gesamtherzfrequenz (THR) und Vorhofsrate (AR). Vesnarinon (3 mg/kg i.v.) beeinflußte diese Parameter nicht mit Ausnahme des Blutdrucks, der signifikant erniedrigt wurde. Bei durch eine zweistufige Koronarligatur hervorgerufenen Arrhythmien veränderte SCH00013 (1 und 3 mg/ kg i.v.) das Arrhythmieverhältnis sowie CB, AR und BP nicht, während die THR geringfügig reduziert wurde. Das Arrhythmieverhältnis zeigte bei Verabreichung von SH00013 24 h nach Koronarligatur eine Tendenz abzunehmen. Vesnarinon (3 mg/kg i.v.) hatte 24 und 48 h nach Ligaturlegung keinen Einfluß auf diese Parameter. Bei Epinephrin (Adrenalin)-induzierten Arrhythmien verursachten sowohl SCH00013 als auch Vesnarinon eine Verschlechterung. SCH00013 (1 mg/kg i.v.) induzierte bei fünf untersuchten Hunden kein Kammerflimmern (VF), während eine Dosis von 3 mg/kg i.v. bei zwei von drei Hunden VF hervorrief. Vesnarinon (1 mg/kg i.v.) rief bei allen drei untersuchten Hunden VF hervor. Die Häufigkeiten der durch die optischen Isomere von SCH00013 hervorgerufenen VF unterschieden sich nicht signifikant voneinander. In einer Dosis von 1 mg/kg i.v. verursachten beide Isomere bei zwei von sechs Hunden VF, in einer Dosis von 3 mg/kg i.v. verursachten beide Isomere VF bei zwei untersuchten Hunden. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, daß SCH00013 ein Kardiotonikum ist, das in gleicher Weise wie oder weniger arrhythmogen als Vesnarinon ist in Tiermodellen wie Adrenalinoder Digitalis-induzierten Arrhythmien und durch zweistufige Koronarligatur hervorgerufenen Arrhythmien. Die optischen Isomere von SCH00013 zeigten im wesentlichen gleiche Wirkung bei der Verschlimmerung von Adrenalin-induzierten Arrhythmien.

Key words

Cardiotonic agent - 4,5-Dihydro-6-[l-[2-hydroxy-2-(4-cyanophenyl) - ethyl]-1,2,5,6-tetrahydropyrido-4-yl]pyridazin-3(2H)-one - Ventricular arrhythmia - Vesnarinone

1)

¹⁾ 1st, 2nd and 3rd Communication see Arzneim.-Forsch./Drug Res. 49 (I), 398, 407 and 412, resp. (1999).