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DOI: 10.1055/s-0031-1300469
Bioavailability Investigation of a New Tilidine/Naloxone Liquid Formulation Compared to a Reference Formulation
Publication History
Publication Date:
28 December 2011 (online)
Summary
An oral solution available as ethanol-free droplets of the fixed drug combination tilidine- HCl 50 mg/naloxone-HCl 4 mg (CAS 27107-79-5 and CAS 465-65-6, respectively; Tilidinratiopharm plus Tropfen) was investigated in 12 healthy volunteers together with an ethanol-containing reference preparation for comparable bioavailability. The study was conducted in an open, randomized, two-way cross-over design applying single doses of 20 droplets (equivalent to 50 mg tilidine-HCl/4 mg naloxone-HCl) of either formulation in the fasting state. The drug plasma profiles were monitored for a period of 48 h by means of LC-MS/MS for tilidine and its active metabolite nortilidine, whereas GC-MS was employed in order to determine naloxone and its phase I metabolite, 6-β-naloxole. Maximum concentrations (Cmax) achieved were 22.28 ng/ml (tilidine) and 92.78 ng/ml (nortilidine) for the test preparation. Corresponding values for the reference preparation were 24.95 ng/ml (tilidine) and 100.73 ng/ml (nortilidine). The extent of drug absorption (AUC0−∞) amounted to 38.83 ng h/ml and 467.63 ng h/ml for the prodrug tilidine and the metabolite nortilidine of the test preparation and corresponded well to 43.81 ng h/ml and 493.85 ng h/ml of the reference. Regarding the rate of drug absorption, essentially identical tmax and Rabs values for both tilidine and nortilidine of either preparation in addition pointed to well comparable liquid formulations and equipotent analgesia may be inferred from opioid pharmakokinetic profiles.
Pharmacokinetics of the opioid antagonist naloxone and 6-β-naloxole were also determined and resulted in well coinciding profiles for both preparations. Thus despite the fact that only minimum oral naloxone bioavailabilities were observed, plasma level monitoring of naloxone and 6-β-naloxole allowed for demonstration of systemic exposure of opioid antagonistic compounds throughout a period of 2−3 h after oral drug administration.
Due to the limited number of subjects involved, the primary aim of the study did not consist in demonstration of drug bioequivalence. Rather a comparable bioavailability between preparations was assumed if AUC and Cmax point estimators of 90% confidence intervals would be contained within a 0.80−1.20 range. The study outcome revealed that all four investigated analytes met this requirement, whilst nortilidine pharmacokinetic parameters even fulfilled commonly accepted bioequivalence criteria, i.e. inclusion of 90% confidence intervals of AUC- and Cmax-ratios within acceptance limits of 80% and 125%. Increased data variation observed with bioavailability parameters of tilidine, naloxone and 6-β-naloxole prevented their bioequivalence demonstration based on only 12 study participants.
In conclusion, single doses of two different tilidine/naloxone 50 mg/4 mg liquid formulations revealed well comparable bioavailability for all 4 analytes investigated. Both treatments were fairly well tolerated. Most frequently reported adverse events were dizziness, headache and nausea, which all recovered without sequelae and necessity of concomitant treatment.
Zusammenfassung
Untersuchung der Bioverfügbarkeit einer neuen Tilidin / Naloxon-Zubereitung im Vergleich mit einer Referenzzubereitung
Im Rahmen einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsuntersuchung wurde eine Ethanol-freie Tropfenformulierung der Arzneistoffkombination Tilidin-HCl 50 mg/Naloxon-HCl 4 mg (CAS 27107-79-5 bzw. CAS 465-65-6; Tilidin ratiopharm plus Tropfen) gegen eine Ethanol-haltige Referenzformulierung an 12 gesunden Probanden untersucht. Die Studie wurde im offenen, randomisierten, Zweiweg-Crossover-Design durchgeführt, wobei jeweils Einzeldosen von 20 Tropfen, entsprechend 50 mg Tilidin-HCl / 4 mg Naloxon-HCl im nüchternen Zustand verabreicht wurden. Die Plasmaprofile der Arzneistoffe wurden über einen Zeitraum von 48 h mittels LC-MS/MS für Tilidin bzw. Nortilidin sowie mittels GC-MS für Naloxon und 6-β- Naloxol verfolgt.
Im Ausmaß der Wirkstoffabsorption (AUC0−∞) entsprachen sich das Prodrug Tilidin (38,83 ng h/ml, Test; 43,81 ng h/ml, Referenz) und der aktive Metabolit Nortilidin (467,63 ng h/ml, Test; 493,85 ng h/ml, Referenz) ebenso gut wie hinsichtlich der Geschwindigkeit der Wirkstoffaufnahme.
Test- und Referenzpräparat zeigten Cmax-Werte von 22,28 ng/ml und 24,95 ng/ml (Tilidin) bzw. 92,78 ng/ml und 100,73 ng/ml (Nortilidin). Weitere, die Geschwindigkeit der Absorption beschreibende Parameter tmax und Rabs stimmten sehr gut überein und erlaubten aufgrund kongruenter pharmakokinetischer Profile den Schluß, daß die geprüften Präparate gleiche Bioverfügbarkeit aufweisen, woraus man vergleichbare analgetische Effekte ableiten mag.
Die Untersuchung der Pharmakokinetik des Opiat-Antagonisten Naloxon und dessen Metaboliten 6-β-Naloxol lieferte dasselbe Bild einer übereinstimmenden Bioverfügbarkeit. Die angewandte Methode ermöglichte es dabei, trotz einer nur sehr geringen oralen Bioverfügbarkeit die systemische Gegenwart der Opiat-Antagonisten über einen Zeitraum von 2−3 h nach Wirkstoffgabe zu verfolgen.
Bereits aufgrund des limitierten Stichprobenumfangs bestand das primäre Studienziel nicht im Bioäquivalenznachweis der geprüften Arzneimittel. Vielmehr sollte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit zwischen den Präparaten festgestellt werden, sofern sich die Punktschätzer der 90% Konfidenzintervalle zu AUC und Cmax im Bereich 0.80−1.20 bewegten. Diese Forderung wurde von allen 4 untersuchten Substanzen erfüllt, wobei die relevanten Parameter für Nortilidin sogar den allgemein akzeptierten Bioäquivalenzkriterien genügten: die 90% Konfidenzintervalle der Test/Referenz-Verhältnisse zu AUC und Cmax lagen innerhalb der Akzeptanzgrenzen 80% − 125%.
Eine erhöhte Schwankung der Bioverfügbarkeitsparameter von Tilidin, Naloxon und 6-β-Naloxol verhinderten einen Bioäquivalenznachweis auf der Basis von lediglich 12 Probanden. Zusammenfassend ist für beide Präparate eine sehr gut vergleichbare Bioverfügbarkeit unter allen vier untersuchten Substanzen sowie gleich gute Verträglichkeit festzuhalten. Hauptsächlich beobachtete Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl, Kopfweh und Übelkeit, die alle keiner Ko-Medikation bedurften.