Neue Aspekte bei der pulmonalen Hypertonie im Kindesalter – kommentierte 2022ERS/ESC-PH-Guidelines

Zusammenfassung

Lungenhochdruck im Kindesalter unterscheidet sich von dem des Erwachsenenalters insbesondere durch die spezifische Pathophysiologie der herzfehlerassoziierten pulmonalarteriellen Hypertonie, das Vorkommen von entwicklungsbedingten Lungenerkrankungen und die häufige Assoziation mit chromosomalen, genetischen und syndromalen Auffälligkeiten. Die Behandlung von Kindern mit pulmonaler Hypertonie erfordert einen auf das Kindesalter zugeschnittenen modifizierten diagnostischen Algorithmus sowie pathophysiologisch orientierte therapeutische Strategien. In den aktuellen 2022 ERS/ESC-Pulmonale Hypertonie-Leitlinien werden die spezifischen Besonderheiten des Lungenhochdrucks im Kindesalter in einem Extrakapitel hervorgehoben und in diesem Artikel vom Kreis der Autorenschaft kommentiert.

Abstract

Pulmonary hypertension (PH) in childhood differs from that of adulthood particularly in the specific pathophysiology of congenital heart disease-associated pulmonary arterial hypertension, the presence of developmental lung disease, and the frequent association with chromosomal, genetic, and syndromal abnormalities. Treatment of children with PH requires a modified diagnostic algorithm tailored to childhood, as well as pathophysiologically oriented therapeutic strategies. In the current 2022 ERS/ESC-PH guidelines, the specific features of PH in children are highlighted in its own chapter and commented on by the authorship group in this article.

Schlüsselwörter

pädiatrische pulmonale Hypertonie - pulmonalarterielle Hypertonie - angeborene Herzfehler - pädiatrische Kardiologie

Keywords

pediatric pulmonary hypertension - pulmonary arterial hypertension - congenital heart disease - pediatric cardiology

Die pulmonale Hypertonie (PH) im Kindesalter ist wie bei Erwachsenen definiert als invasiv gemessener pulmonalarterieller Mitteldruck (mPAP) > 20 mmHg. Eine PH kann in jedem Alter auftreten, auch bei Säuglingen und Kleinkindern. Die jährliche Inzidenzrate liegt bei 64 pro 1 Million Kinder [1]. Die PH im Kindesalter weist viele Gemeinsamkeiten mit der PH im Erwachsenenalter auf; es gibt jedoch auch wichtige Unterschiede, die die Epidemiologie, die Ätiologie, den genetischen Hintergrund, altersabhängige Diagnosen, Therapieansätze und das Krankheitsmonitoring betreffen ([ Abb. 1 ]).

Abb. 1 Pädiatrische pulmonale Hypertonie (PH) bei Neugeborenen/Säuglingen und älteren Kindern im Vergleich zu der PH im Erwachsenenalter. NO: Stickstoffmonoxid; PAH: pulmonalarterielle Hypertonie; PH: pulmonale Hypertonie; ^a Bei Patienten mit idiopathischer, hereditärer oder medikamentenassoziierter PAH. Die pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen und Säuglingen unterscheidet sich in Ätiologie, Pathophysiologie, Risikobewertung und Behandlung deutlich von der PH bei älteren Kindern und Erwachsenen, während die PH bei älteren Kindern mehr Ähnlichkeiten mit der PH bei Erwachsenen aufweist. Reproduced with permission of the © European Society of Cardiology & European Respiratory Society 2023: European Respiratory Journal 61 (1) 2200879; DOI: 10.1183/13993003.00879-2022 Published 6 January 2023 [rerif]

Kommentar: Pulmonale Hypertonie (PH) war bislang gemäß internationaler Leitlinien definiert als eine Erhöhung des invasiv gemessenen pulmonalarteriellen Mitteldrucks (mPAP) auf ≥ 25 mmHg in Ruhe. Auf dem 6. Weltsymposium für Pulmonale Hypertonie (WSPH) 2018 in Nizza wurde eine neue Definition der PH vorgeschlagen, die eine Senkung der Obergrenze des normalen mPAP von 24 auf 20 mmHg beinhaltet. Hintergrund für diese Änderung ist, dass Registerstudien bei erwachsenen PH-Patienten bereits in diesem Druckbereich eine erhöhte Mortalität gezeigt haben. Aus Gründen der Einheitlichkeit und zur Erleichterung der Transition in das Erwachsenenalter wurde diese neue PH-Definition auch von der pädiatrischen „Task Force“ des WSPH 2018 übernommen, obwohl der Cut-off des mPAP > 20 mmHg willkürlich bleibt, da keine entsprechenden prognostischen pädiatrischen Daten verfügbar sind. Nach dem jetzigen Kenntnisstand ergeben sich dadurch im Kindesalter bei Patienten mit pulmonalen Mitteldrücken von 21–24 mmHg nicht notwendigerweise Therapiekonsequenzen. Die vorhandene Evidenzlage und Erfahrung bisheriger Studien basiert auf Daten, die ausschließlich Patienten nach den Kriterien der alten Definition der PH eingeschlossen haben (mPAP ≥ 25 mmHg) [2].

Insbesondere eine protrahierte postnatale kardiopulmonale Adaptation mit einem ungewöhnlich langsamen, sukzessiven Abfall des PVR auf Normalwerte (> 6–8 Wochen), alveoläre Diffusionsstörungen mit Hypoxämie (z. B. Frühgeborene mit bronchopulmonaler Dysplasie, chronische interstitielle Lungenerkrankung, pulmonale Glykogenose) ([ Abb. 1 ]) und angeborene Herzfehler mit Shunt gehen sehr häufig mit einem mPAP-Wert > 20 mmHg und einem PVRi ≥ 3 WU · m² einher. Bei adäquater und rechtzeitiger Behandlung (v. a. operativer oder interventioneller Verschluss bei angeborenem Herzfehler mit signifikantem Links-Rechts-Shunt) entwickelt jedoch nur ein Bruchteil dieser Kinder eine chronische PH mit dauerhafter PVR-Erhöhung, die dann allerdings mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist.

Was das neu eingeführte zusätzliche Kriterium der Einbeziehung des pulmonalvaskulären Widerstandes (PVR) > 2 WU zur Identifizierung der präkapillären PH bei Erwachsenen betrifft, so war der PVR zuvor schon bei der Definition der PAH bei Kindern berücksichtigt worden ([ Tab. 1 ]) [3], allerdings indexiert. Bei Kindern werden die Blutströme traditionell auf die Körperoberfläche indexiert unter der Annahme, dass sich die systemischen und pulmonalen Blutströme proportional zur Körpergröße ändern, der transpulmonale Druckgradient jedoch nicht. Nachdem der Blutfluss die Bezugsgröße in der Gleichung zur Berechnung des PVR ist, bekräftigt dies die Notwendigkeit einer Indexierung des PVR im Kindesalter. Das Kriterium des erhöhten pulmonalvaskulären Widerstandsindex (PVRI) (≥ 3 WU · m²) in der Definition der PAH bei Kindern wurde auch in der aktualisierten ESC-Leitlinie unverändert beibehalten [4].

Tab. 1 Aktualisierte hämodynamische Definitionen der pulmonalen Hypertonie im Kindesalter.

pulmonale Hypertonie (PH)	mPAP > 20 mmHg bei Kindern im Alter > 3 Monate
präkapilläre PH (z. B. PAH)	mPAP > 20 mmHg PAWP oder LVEDP ≤ 15 mmHg PVR Index ≥ 3 WU × m2
isolierte postkapilläre PH	mPAP > 20 mmHg PAWP oder LVEDP > 15 mmHg PVR Index < 3 WU × m2
kombinierte prä- und postkapilläre PH	mPAP > 20 mmHg PAWP oder LVEDP > 15 mmHg PVR Index ≥ 3 WU × m2

LVEDP: linksventrikulärer enddiastolischer Druck; mPAP: mittlerer Pulmonalarteriendruck; PAH: pulmonalarterielle Hypertonie; PAP: Pulmonalarteriendruck; PAWP: Pulmonalarterienverschlussdruck. PH: pulmonale Hypertonie; PVR: pulmonalvaskulärer Widerstand; WU: Wood-Einheiten* (*traditionelle Messeinheit von Gefäßwiderständen)

Klassifizierung, Epidemiologie und Charakteristika

Die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) ist die häufigste Form der PH bei Kindern. Eine wichtige Besonderheit der PAH im Kindesalter ist das häufige Auftreten von transienten PAH-Formen (82 % der PAH-Fälle im Säuglingsalter, am häufigsten als Persistierende PH des Neugeborenen [PPHN] oder im Zusammenhang mit korrigierbaren Shuntdefekten).

Die häufigsten nicht-transienten PAH-Formen im Kindesalter sind die idiopathische PAH (IPAH), hereditäre PAH (HPAH) oder persistierende/rekurrierende shuntassoziierte PAH. Die Inzidenzen von IPAH/HPAH und (nicht-transienter) shuntassoziierter PAH liegen bei 0,7 bzw. 2,2/1 Million Kinder, was einer Prävalenz von 4,4 bzw. 15,6/1 Million Kinder entspricht [1].

Ein weiterer signifikanter Anteil der pädiatrischen PH sind Neugeborene und Säuglinge mit einer PH, die mit einer angeborenen Lungenerkrankung einhergeht, insbesondere mit entwicklungsbedingten Lungenerkrankungen, darunter bronchopulmonale Dysplasie (BPD), kongenitale Zwerchfellhernie (CDH) und kongenitale pulmonale Gefäßanomalien [1] [5] [6] [7]. Diese PH-Entität ist eine besonders charakteristische Form der pädiatrischen PH und wird derzeit als PH-Gruppe 3 (assoziiert mit Lungenentwicklungsstörungen) klassifiziert.

Kommentar: Die für die PH im Erwachsenenalter verwendete klinische PH-Klassifikation wird auch für die pädiatrische PH verwendet. Um die Anwendbarkeit dieser Klassifikation bei Säuglingen und Kindern mit PH zu verbessern, wurde sie entsprechend angepasst, um der PH im Zusammenhang mit verschiedenen angeborenen kardiovaskulären und pulmonalen Erkrankungen oder speziellen pädiatrischen Erkrankungen Raum zu geben ([ Tab. 2 ] und [ Tab. 3 ]) [5].

Tab. 2 Entwicklungsstörungen der Lunge assoziiert mit pulmonaler Hypertonie. Reproduced with permission of the © European Society of Cardiology & European Respiratory Society 2023: European Respiratory Journal 61 (1) 2200879; DOI: 10.1183/13993003.00879-2022 Published 6 January 2023

bronchopulmonale Dysplasie

kongenitale Zwerchfellhernie

Down-Syndrom

alveoläre kapilläre Dysplasie mit „Misalignment der Venen“ (FOXF1)

Lungenhypoplasie, azinäre Dysplasie

Surfactant-Protein-Anomalien Surfactant-Protein B-Mangel Surfactant-Protein C-Mangel ABCA3

TTF1/NKX2–1

TBX4

pulmonale interstitielle Glykogenese

pulmonale alveoläre Proteinose

pulmonale Lymphangiektasie

Tab. 3 Komplexe Herzfehler assoziiert mit PH. Reproduced with permission of the © European Society of Cardiology & European Respiratory Society 2023: European Respiratory Journal 61 (1) 2200879; DOI: 10.1183/13993003.00879-2022 Published 6 January 2023

segmentale pulmonale Hypertonie

isolierter Abgang einer Pulmonalarterie aus dem Ductus arteriosus

Fehlen einer Pulmonalarterie

Pulmonalatresie mit VSD und MAPCAs

Hemitrunkus

andere

singulärer Ventrikel

unoperiert

operiert

Scimitar-Syndrom

Typisch für die PH bei Kindern ist das häufige Vorkommen sowohl chromosomaler und genetischer Veränderungen als auch syndromaler Anomalien (11–52 %). Ähnlich häufig wie bei Erwachsenen werden Genmutationen, die an der Pathogenese der HPAH beteiligt sind, in 20–30 % der sporadischen Fälle gefunden, wobei die pädiatrische HPAH durch eine Häufung von Variationen im TBX4- und ACVRL1-Gen gekennzeichnet zu sein scheint [8] [9]. Darüber hinaus weisen 17 % der Kinder mit PAH andere genetische Veränderungen auf, von denen bekannt ist, dass sie mit PAH assoziiert sind, u. a. Trisomie 21. Bei etwa 23 % der Kinder mit PAH ließen sich genetische Variationen feststellen, die bisher noch nicht mit PH in Verbindung gebracht wurden [8].

Kommentar: Die PH hat auch bei Kindern eine genetische Komponente mit bedeutsamer Heterogenität sowohl in der Penetranz als auch der Expression und Entwicklung des klinischen Phänotyps bei Trägern einer Genmutation. Mutationen wie bspw. die des „bone morphogenetic protein receptor-2“ (BMPR2) und der Ionenkanäle (z. B. KCNK3) und Transportergene (z. B. ATP13A3, AQP1) prädisponieren auch zur Entstehung einer PAH im Kindesalter.

Darüber hinaus gibt es erste klinische Korrelationen des genetischen Phänotyps mit dem Präsentationsmuster betroffener Patienten, sodass bei Trägern einer BMPR2- oder ACVRL1-Mutation ein meist aggressiverer Verlauf der Erkrankung erwartet werden kann und BMPR2-Träger sich oftmals bereits in jüngerem Alter mit ungünstiger Hämodynamik präsentieren [10] [11] .

In Anbetracht der häufigen Assoziation der PAH im Kindesalter mit chromosomalen, genetischen und syndromalen Anomalien sollte eine genetische Diagnostik zur Bestimmung der Ätiologie und der Komorbiditäten, zur Stratifizierung des Risikos und zur Identifizierung von gefährdeten Familienmitgliedern erwogen werden; dies sollte jedoch mit einer fachkundigen genetischen Beratung der Familie verbunden werden.

Diagnostik

Da die zugrunde liegenden Ursachen der pädiatrischen PH sehr vielfältig sein können, ist ein systematischer, strukturierter und umfassender diagnostischer Ansatz von entscheidender Bedeutung, um eine exakte Diagnose zu stellen und eine gezielte Therapie zu initiieren. Wie im Erwachsenenalter ist auch bei Kindern die IPAH eine Ausschlussdiagnose. Deshalb muss neben einer frühzeitigen Diagnosestellung mit Bestimmung der Ausprägung, des Schweregrades und der Prognose der PH unbedingt eine Ursachenklärung im Hinblick auf das weitere Vorgehen erfolgen.

Empfohlen ist ein auf pädiatrische PH zugeschnittener diagnostischer Algorithmus ([ Abb. 2 ]), der in einigen Punkten dem Work-Up bei Erwachsenen ähnelt [5].

Abb. 2 Diagnostischer Algorithmus für pädiatrische pulmonale Hypertonie. BPD: bronchopulmonale Dysplasie; CLD: chronische Lungenerkrankung; CTEPH: chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie; DLCO: Diffusionskapazität von Karbonmonoxid; HIV: humanes Immundefizienz-Virus; H/IPAH: hereditäre/idiopathische pulmonalarterielle Hypertonie; HR-CT: hochauflösende Computertomografie; PCH: pulmonalkapilläre Hämangiomatose; PVOD: pulmonal veno-okklusive Erkrankung. Quelle: Leitlinie Pulmonale Hypertonie der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie (DGPK): https://www.dgpk.org/wp-content/uploads/LL_PulmonaleHypertonie_final190420.pdf [rerif]

Auch im Kindesalter ist die Herzkatheteruntersuchung der Goldstandard für die definitive Diagnosestellung und liefert wichtige Informationen für die Risikostratifizierung und Therapieentscheidung [12] [13] [14]. Diese Herzkatheteruntersuchungen sollten ausschließlich in PH-erfahrenen kinderkardiologischen Zentren durchgeführt werden [12].

Kommentar: Neben den Basisdiagnostika Echokardiografie, EKG, Röntgen-Thorax-Aufnahme und Pulsoximetrie erfolgt die initiale Ausschlussdiagnostik (in Abhängigkeit klinischer Symptome) analog zu den Erwachsenenleitlinien durch hochauflösende Computertomografie/Angiografie, Angio-Magnetresonanztomografie, Ventilations-Perfusionsszintigrafie (VQ-Szintigrafie) und Schlaflabor (Polysomnografie), Laboranalysen (inkl. genetische Diagnostik) sowie eine Herzkatheteruntersuchung mit Testung der pulmonalen Vasoreagibilität (siehe diagnostischer Algorithmus, [ Abb. 2 ]). Wie bei Erwachsenen kann eine Untergruppe von Kindern mit IPAH identifiziert werden, die positiv auf die Vasoreagibilitätstestung ansprechen und als „Vasoreaktive PAH bzw. PAH-Langzeitresponder auf Kalziumkanalblocker“ klassifiziert werden [15].

Risikobewertung und Therapie

Die Behandlung von Kindern mit PAH basiert auf einer Risikostratifizierung [5] [16]. Einige der Prädiktoren für ein schlechteres Outcome bei pädiatrischer PAH ähneln denen bei Erwachsenen und umfassen klinische Anzeichen eines rechtsventrikulären Versagens, eine Progression der Symptome, WHO-Funktionsklasse III–IV, bestimmte echokardiografische Parameter (z. B. systolische Exkursion des Trikuspidalklappenanulus [TAPSE]) und ein erhöhtes Serum NT-proBNP.

Kommentar: Eine 6-Minuten-Gehstrecke von < 350 m wurde ebenfalls als prognostisch ungünstiger Prädiktor bei pädiatrischer PH vorgeschlagen, für kleinere Kinder ist ein absoluter Cut-off-Wert jedoch nicht anwendbar, da die 6-Minuten-Gehstrecke mit dem Alter bzw. der Schrittlänge korreliert. Zur Vergleichbarkeit der 6-Minuten-Gehstrecke wurden altersabhängige Z-Scores etabliert, verfügbar als Online-Z-Score-Rechner und als App (6-min-test.org) [17].

Weitere bei pädiatrischer PAH identifizierte Prädiktoren sind eine Gedeihstörung und hämodynamische Variablen wie rechtsatrialer Druck > 10 mmHg, das Verhältnis von mittlerem pulmonalarteriellem zu systemarteriellem Blutdruck (mPAP/mSAP) > 0,75 und PVRI > 20 WU · m² [18] [19]. Auf diesen Parametern basierende pädiatrische Risikobewertungstools wurden in pädiatrischen Registerstudien retrospektiv validiert [5].

Das Ziel der PAH-Therapie sollte darin bestehen, die altersentsprechenden kindlichen Aktivitäten ohne Einschränkungen zu ermöglichen. Die bei Kindern untersuchten Arzneimittel mit oder ohne formale Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) für die Behandlung von Kindern mit PAH sind in [ Tab. 4 ] aufgeführt.

Tab. 4 Einsatz von medikamentösen Therapien der pulmonalarteriellen Hypertonie bei Kindern. Reproduced with permission of the © European Society of Cardiology & European Respiratory Society 2023: European Respiratory Journal 61 (1) 2200879; DOI: 10.1183/13993003.00879-2022 Published 6 January 2023

Medikament	pädiatrische Studiendaten	Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für die Verwendung bei Kindern mit PAH	Referenz
Phosphodiesterase-5-Hemmer (oral)
Sildenafil	RCT, Open-label-Verlängerung: Verträglichkeit, Wirksamkeit	ja, für Alter von ≥ 1 Jahr empfohlene Dosierung: < 20 kg: 30 mg/Tag in 3 Dosen; ≥ 20 kg: 60 mg/Tag in 3 Dosen Vermeidung von höheren Dosierungen bei Kindern (> 3 mg/kg/Tag)	[29] [30]
Tadalafil	RCT, Open-label: Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik	nein; empfohlene Dosierung: 0,5–1 mg/kg/Tag in einer Dosis maximal: 40 mg/Tag nur für Kinder > 3 Jahre evaluiert	[31] [32]
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (oral)
Bosentan	Open-label, unkontrolliert: Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Wirksamkeit	ja, für Kinder im Alter von ≥ 1 Jahr pädiatrische Rezeptur empfohlene Dosierung: 4 mg/kg/Tag in 2 Dosen maximal: 250 mg/Tag	[33] [34] [35] [36]
Ambrisentan	Open-label, unkontrolliert: Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik	ja, für Kinder > 8 Jahren empfohlene Dosierung: 2,5–10 mg/Tag in einer Dosis	[37] [38]
Macitentan	limitierte Daten bei Kindern Open-label, laufend: Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik bei Kindern im Alter von 2–18 Jahren	nein	[39]
Prostazyklin-Analoga (i. v./s. c.)
Epoprostenol i. v.	Kohortenstudien, retrospektiv	nein; empfohlene Dosierung: Anfangsdosis: 1–2 ng/kg/min ohne bekannte Höchstdosis bei Kindern liegt eine stabile Dosis üblicherweise bei 40–80 ng/kg/min Dosissteigerung kann erforderlich sein	[40] [41] [42] [43]
Treprostinil i. v./s. c.	Kohortenstudien, retrospektiv: Pharmakokinetik	nein; empfohlene Dosierung: Anfangsdosis: 2 ng/kg/min ohne bekannte Höchstdosis bei Kindern ist eine stabile Dosis üblicherweise bei 50–100 ng/kg/min Dosissteigerung kann erforderlich sein	[41] [43] [44]
Andere Präparate
Iloprost (inhalativ)	nicht ausreichende Daten bei Kindern kleine Fallserie, retrospektiv	nein
Selexipag (oral)	nicht ausreichende Daten bei Kindern randomisiert, placebokontrolliert, add-on, laufend: Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik bei Kindern im Alter von 2–18 Jahren	nein
Riociguat (oral)	Open-label: Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik bei Kindern im Alter von 6–18 Jahren	ja, für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von ≥ 50 kg mit PAH und WHO Funktionsklasse II–III in Kombination mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten empfohlene Dosierung: Anfangsdosis: 3 mg/Tag in 3 Dosen maximal 7,5 mg in 3 Dosen	[45]

i. v.: intravenös; PAH: pulmonalarterielle Hypertonie; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; s. c.: subkutan

Kommentar: Während für die spezifische Behandlung der PAH bei Erwachsenen mittlerweile zahlreiche zielgerichtete Medikamente zur Verfügung stehen, ist bisher nur eine Minderheit dieser Medikamente von der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) für Kinder mit PAH zugelassen, da randomisierte kontrollierte klinische Studien für die meisten Substanzen in dieser Altersklasse fehlen (siehe [ Tab. 4 ]). Noch viel spärlicher ist die Datenlage zu möglichen kombinierten Behandlungseffekten, obwohl die Gabe von Bosentan und Sildenafil in Deutschland die am häufigsten verwendete Kombinationstherapie für PAH bei Kindern ist.

Allerdings zeigte die Kombination von Bosentan und Sildenafil in der COMPASS-2-Studie bei erwachsenen Patienten mit PAH keinen wesentlichen Vorteil auf den Krankheitsverlauf im Vergleich zu einer Sildenafil-Monotherapie [20]. Als ein möglicher Grund wurde eine Medikamenteninteraktion diskutiert, da Bosentan bekanntermaßen durch CYP3A4-Induktion den Abbau von Sildenafil beschleunigt. Ergebnisse einer Studie von Grünig et al. wiesen als Folge der Medikamenteninteraktion unzureichende Sildenafil- und zu hohe Bosentan-Plasmakonzentrationen nach [21]. Außerdem hat Bosentan ein hepatotoxisches Potenzial. In der COMPASS-2-Studie traten während einer mittleren Beobachtungsdauer von 38 Monaten bei 21,8 % der Patienten unter Bosentan erhöhte Transaminasen (> 3-mal oberer Normwert) auf. Aufgrund der ungünstigen Langzeitdaten sowie der Hepatotoxizität und der Möglichkeit klinisch relevanter Medikamenteninteraktionen sollten insbesondere bei neu diagnostizierter PAH alternative ERAs (Macitentan, Ambrisentan) in Betracht gezogen werden.

Wegen der limitierten Datenlage ist bei der pädiatrischen PAH nicht selten eine „Off-label“-Behandlung mit bisher nicht für das Kindesalter zugelassenen PAH-Medikamenten notwendig [22] [23] .

Der pädiatrische Therapiealgorithmus empfiehlt neben allgemeinen Maßnahmen eine hochdosierte CCB-Therapie für Responder beim akuten Vasoreagibilitätstest, eine orale oder inhalative Kombinationstherapie für Nonresponder mit geringem Risiko und eine Kombinationstherapie mit i. v./s. c. Prostazyklin-Analoga für Kinder mit hohem Risiko [5].

Bei unzureichendem Ansprechen auf eine Kombinationstherapie kann bei Kindern mit schwerer PH ein Potts-Shunt (chirurgische oder interventionelle Shunt-Verbindung zwischen der linken Pulmonalarterie und der deszendierenden Aorta), eine Ballonatrioseptostomie (BAS) oder eine Lungentransplantation (LTx) in Betracht gezogen werden [23]. Die in der Literatur berichteten klinischen Erfahrungen mit Potts-Shunts beschränken sich auf etwas mehr als 100 Patienten, überwiegend Kinder, mit einer periprozeduralen Mortalität von 12–25 %, aber einem beeindruckenden klinischen Effekt bei den Überlebenden im längerfristigen Follow-up [24].

Die strukturierte Überwachung des Therapieeffekts und des Krankheitsverlaufs ist bei der Behandlung aller PAH-Patienten (Erwachsene und Kinder) von zentraler Bedeutung. Bei Kindern mit PAH sind klinische Risikoscores einschließlich WHO-Funktionsklasse, TAPSE und Serum-NT-proBNP potenzielle Behandlungsziele für eine zielgerichtete Therapie [25].

Kommentar: Bei unzureichendem Ansprechen auf die PAH-Therapie sollte insbesondere bei Jugendlichen auch an eine eingeschränkte Adhärenz bzw. Non-Compliance gedacht werden, ein Phänomen, das von anderen chronischen Erkrankungen im Kindesalter, wie z. B. Asthma bronchiale, beschrieben ist [26] und damit zusammenhängt, dass besonders Jugendliche gelegentlich nur wenig Krankheitseinsicht zeigen und in ihrer Peer-Group nicht durch Ihre Erkrankung auffallen wollen. Eine Intervention bezüglich dieser Problematik erfordert viel Einfühlungsvermögen und gelegentlich auch kinder- und jugendpsychiatrische Unterstützung. Maßnahmen können neben der detaillierten Aufklärung über die Erkrankung und über die katastrophalen Folgen einer Nichteinnahme der Medikamente z. B. ein Symptom- und Medikamententagebuch oder die Überprüfung der Tablettenanzahl in den Medikamentenpackungen sein.

Therapie bei Säuglingen mit PH

Die spezielle Gruppe der Säuglinge mit PH, die meist im Zusammenhang mit einer Lungenentwicklungsstörung und mit heterogener Ätiologie klassifiziert wird, erfordert ein spezielles und individuelles Vorgehen ([ Abb. 3 ]). Häufig werden diese Säuglinge zusätzlich mit PAH-Therapien behandelt, darunter Sildenafil und Bosentan; diese sind jedoch von der EMA nicht für Säuglinge mit PH der Gruppe 3 und Lungenentwicklungsstörungen (BPD, CDH) zugelassen. Ihre Auswirkungen auf das Outcome in dieser Patientengruppe sind unklar, und es fehlen Daten, die solide Behandlungsempfehlungen erlauben. Diese Kinder sollten von multidisziplinären Teams unter Beteiligung von Kinderkardiologen, Neonatologen und Pneumologen behandelt werden. Die PH bei diesen Kindern kann sich im Falle von rückläufigen Lungenveränderungen bessern oder sogar ganz zurückbilden [27] [28].

Abb. 3 ERS/ESC-Empfehlungen für pädiatrische pulmonale Hypertonie. Reproduced with permission of the © European Society of Cardiology & European Respiratory Society 2023: European Respiratory Journal 61 (1) 2200879; DOI: 10.1183/13993003.00879-2022 Published 6 January 2023 [rerif]

Interessenkonflikt

C.A.: Honorare für Referenten- und Beratertätigkeit für Fa. Janssen.
R.K.-F.: Honarare für Vortragstätigkeit für Fa. Occlutech (Atrial Flow Regulator).
C.A.E.: Mit-Erfinderin des europäischen Patents (EP3507380) “Gene panel specific for pulmonary hypertension and its uses”. Vortragshonorare von MSD, unabhängig von dieser Arbeit.
M.G.: Honorare für Referenten- und Beratertätigkeit für Fa. Janssen und Bayer Schering.
A.E.L.: Advisory consultant und CEC chair für Actelion/Johnson & Johnson.
R.G.: Honorare für Referententätigkeit für Fa. Janssen und AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH.

• Literatur

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Publication History

Article published online:
14 November 2023