Die physiologische Funktion der Nebennierenrinden-Hormone als Enzym-Induktoren¹

Zusammenfassung

Der primäre Wirkungsmechanismus der Glucocorticoide kann nur durch Enzym- und Substratveränderungen erklärt werden, die gleichzeitig oder vor dem steilen Glykogenanstieg, nämlich 1 bis 5 Stunden nach einmaliger Cortisolgabe, auftreten. Demgegenüber führen Hormonapplikationen über mehrere Tage sowie kurzzeitige Inkubation von Gewebspräparationen mit Nebennierenrinden-Hormonen zu biochemischen Veränderungen, die nicht ohne weiteres Rückschlüsse auf den primären Angriffspunkt der Nebennierenrinden-Hormone zulassen. Zu den Enzymen, die 1 bis 5 Stunden nach Cortisol-Gabe ansteigen, gehören die Tryptophan-Pyrrolase und die Tyrosin-α-Ketoglutarat-Transaminase. Zwischen diesen Enzymen und dem Glykogengehalt bestehen folgende eindeutige Korrelationen: 1. Beide Enzyme steigen mit etwa gleicher Kinetik wie das Leberglykogen an. 2. Lebern mit besonders hohem Glykogengehalt weisen nach Cortisol-Gabe auch besonders hohe Aktivitäten dieser Enzyme auf. — Für eine Enzyminduktion spricht ferner die Hemmung des Glykogen-Anstiegs durch Aminosäureantimetaboliten sowie Hemmstoffe der Proteinsynthese. — Auch Uracil-Antimetaboliten, zum Beispiel Thiouracil und Azauridin, unterdücken, wahrscheinlich über die messenger-Ribonukleinsäuren, den Glykogen-Anstieg nach Cortisol-Gabe. — Durch diese Antimetaboliten und Hemmstoffe wurde der Pyrrolase-Anstieg etwa im gleichen Ausmaß wie die Glykogen-Bildung unterdrückt. — In Analogie zu entsprechenden Beobachtungen an den Mikroorganismen nehmen wir an, daß Cortisol als Induktor eine ganze Gruppe von Enzymen abrufen kann, nämlich die Enzyme, die an der Umwandlung von Protein in Glucosevorstufen beteiligt sind. — Durch die beschriebenen Befunde lassen sich die wichtigsten Wirkungen der Nebennierenrinden-Hormone auf den Kohlenhydratstoffwechsel erklären. — Andere Steroidhormone, die Oestrogene, die Androgene sowie Insektenhormone, wirken nach neueren Untersuchungen wahrscheinlich ebenfalls als Enzyminduktoren bzw. durch „Gen-Beeinflussung”.

Summary

The primary mechanism of action of the glucocorticoids can only be explained in terms of enzyme and substrate changes which occur simultaneously or prior to the marked increase in glycogen one to five hours after a single dose of hydrocortisone. Contrariwise, administration of hormones for several days and short-term incubation of tissues with adrenal cortical hormone causes by chemical changes which do not allow valid conclusions about the primary point of activity of adrenal cortical hormone. Tryptophan-pyrrolase and tyrosine-α-ketoglutarate transaminase are among the enzymes whose concentration increases one to five hours after administration of hydrocortisone. The following clear correlation exists between these enzymes and glycogen content: (1) both enzymes increase at about the same rate as liver glycogen; (2) liver, which is particularly rich in glycogen, shows particularly high activity of these enzymes after hydrocortisone. A further argument in favour of enzyme induction is the fact that glycogen increase is inhibited by amino-acid antimetabolites and substances which inhibit protein synthesis. Glycogen increase is further suppressed after hydrocortisone by uracil-antimetabolites (e.g. thiouracil and azauridine), probably via ribonucleic acids. Pyrrolase increase and glycogen formation are depressed by antimetabolites and other inhibitors to about the same extent. In analogy to corresponding observations on micro-organisms it is suggested that hydrocortisone can command as inductor a whole group of enzymes, namely those enzymes which take part in the transformation of proteins into glucose precursors. The described findings are an explanation for the most important actions of adrenal cortical hormones upon carbohydrate metabolism. Other steroid hormones oestrogens, androgens, as well as insect hormones probably also, according to recent experiments, act as enzyme inductors or via an influence upon genes.

Resumen

La función fisiológica de las hormonas de la corteza suprarrenal como inductores fermentativos

El mecanismo de acción primario de los glucocorticoides solamente puede comprenderse a través de alteraciones enzimáticas y del substrato que tengan lugar simultáneamente o que precedan al rápido aumento del glucógeno, es decir, de una a cinco horas tras la administración de cortisol de una vez. Por el contrario, la administración hormonal durante varios días así como la incubación de preparaciones de tejido con hormonas córticosuprarrenales originan alteraciones bioquímicas que no permiten extraer conclusiones acerca del lugar donde actúan los corticoides. Entre los fermentos que aumentan en el plazo de una a cinco horas tras la administración de cortisol se cuentan la pirrolasa triptofánica y la transaminasa tirosina alfa cetoglutárica. Entre estos enzimas y el contenido en glucógeno existen las siguientes correlaciones significativas: 1° Ambos enzimas aumentan según una quinética análoga a la del glucógeno hepático. 2° Los hígados que exhiben un contenido glicogénico singularmente alto tras la administración de cortisol muestran asimismo una actividad especialmente elevada de estos enzimas. Habla además a favor de esta inducción fermentativa la inhibición del aumento glicogénico mediante antimetabolitos de los aminoácidos y de los inhibidores de la síntesis proteica. Asimismo los antimetabolitos uracilicos como, por ejemplo, el tiouracilo y la azauridina frenan el aumento de glucógeno tras la administración de cortisol probablemente a través de los ácidos ribonucleicos «mensajeros». Mediante estos antimetabolitos y sustancias inhibidoras se frena el aumento de pirrolasa aproximadamente en la misma medida que la formación de glucógeno. Por analogía con lo que acontece en observaciones hechas en microorganismos supone el autor que el cortisol puede configurar toda una serie de enzimas y precisamente aquellos que están relacionados con la transformación de proteínas en sustancias precursoras de la glucosa. A través de los hallazgos descritos se aclaran los principales efectos de las hormonas córticosuprarrenales sobre el metabolismo glicido. Otras hormonas esteroides, los estrógenos, los andrógenos así como hormonas de los insectos actúan del mismo modo probablemente según las recientes investigaciones como inductores fermentativos, es decir a través de la «influencia sobre los genes».