Klinisch relevante Interaktion zwischen Valproat und Phenprocoumon

Zusammenfassung

Die Kombinationstherapie mit Valproat und Phenprocoumon (Marcumar) ist eine häufige Konstellation, insbesondere bei älteren Patienten mit Schlaganfall und symptomatischer Epilepsie. Klinisch relevante Interaktionen unter dieser Medikation sind selten. Wir beobachteten eine Patientin, bei der es nach Beginn einer Valproatmedikation zu einer erheblichen Wirkungsverstärkung einer langjährigen, stabilen oralen Antikoagulation mit Phenprocoumon kam. Beide Substanzen werden wie viele andere zumindest partiell durch das Zytochrom-P450-Isoenzym CYP2C9 in der Leber metabolisiert. Ob es zu klinisch relevanten Interaktionen kommt, hängt unter anderem von Faktoren wie der genetisch determinierten Aktivität des Enzyms CYP2C9 ab und ist im Einzelfall schwer vorherzusagen. Deshalb ist eine engmaschige Kontrolle der Prothrombinzeit vor allem in der Initialphase einer Kombinationstherapie mit Valproat und Phenprocoumon und nach Dosisanpassungen zu empfehlen.

Abstract

Introduction: A combination of the antiepileptic drug valproate and phenprocoumon as the oral anticoagulant of choice in many European countries is common, especially in patients with ischemic stroke and symptomatic epileptic seizures. Reports of interactions between these drugs in clinical pratice are rare. Case report: We describe a patient with a clinically relevant interaction between valproate and phenprocoumon. This patient received valproate as a new drug after having been treated with phenprocoumon for more than 30 months. Without a change in the phenprocoumon dose, the formerly stable values of the international normalized ratio (2.0 - 2.5) raised up to a level of 5.0. Both drugs are eliminated at least partly in the liver by the cytochrom-P450-isoenzyme CYP2C9, its activity being genetically determinated and significantly reduced in some individuals with variant alleles. Conclusion: In patients newly treated with phenprocoumon and valproate, the international normalized ratio should be followed closely to detect patients that show a clinically relevant interaction between these drugs.

Literatur

• 1 Tettenborn B, Bredel-Geissler A, Krämer G. Die Epilepsien. In: Berlit P (Hrsg) Klinische Neurologie. Berlin, Heidelberg, New York; Springer 1999: 749-808
• 2 Stephen L J. Drug treatment of epilepsy in elderly people: focus on valproic acid.  Drugs Aging. 2003;  20 141-152
• 3 Kirchheiner J, Ufer M, Walter E C. et al . Effects of CYP2C9 polymorphisms on the pharmacokinetics of R- and S-phenprocoumon in healthy volunteers.  Pharmacogenetics. 2004;  14 19-26
• 4 Ufer M, Svensson J O, Krausz K W. et al . Identification of cytochromes P450 2C9 and 3A4 as the major catalysts of phenprocoumon hydroxylation in vitro.  Eur J Clin Pharmacol. 2004;  60 173-182
• 5 Wen X, Wang J S, Kivisto K T. et al . In vitro evaluation of valproic acid as an inhibitor of human cytochrome P450 isoforms: preferential inhibition of cytochrome P450 2C9 (CYP2C9).  Br J Clin Pharmacol. 2001;  52 547-553
• 6 Nelson M H, Birnbaum A K, Remmel R P. Inhibition of phenytoin hydroxylation in human liver microsomes by several selective serotonin re-uptake inhibitors.  Epilepsy Res. 2001;  44 71-82
• 7 Laine K, Yasar U, Widen J, Tybring G. A screening study on the liability of eight different female sex steroids to inhibit CYP2C9, 2C19 and 3A4 activities in human liver microsomes.  Pharmacol Toxicol. 2003;  93 77-81
• 8 Blaisdell J, Jorge-Nebert L F, Coulter S. et al . Discovery of new potentially defective alleles of human CYP2C9.  Pharmacogenetics. 2004;  14 527-537
• 9 Aithal G P, Day C P, Kesteven P J, Daly A K. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications.  Lancet. 1999;  353 717-719
• 10 Visser L E, Schaik R H van, Vliet M van. et al . The risk of bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon.  Thromb Haemost. 2004;  92 61-66