Circadian Rhythm Mechanisms in Affective Illness and in Antidepressant Drug Action

Abstract

A number of circadian rhythms (e.g. body temperature, REM sleep, cortisol) appear to be abnormally phase-advanced in depression. Partial sleep deprivation in the second half of the night and phase-advance of the sleep-wake cycle induce temporary clinical remission: these experiments indicate that abnormally advanced rhythms are not merely an epiphenomenon but play an important role in the pathogenesis of depression. They lead to the hypothesis that depression occurs in susceptible individuals when a sleep-sensitive phase of the circadian system becomes advanced from the first hours of waking into the last hours of sleep and interacts with sleep to cause depression.

At the switch out of depression into mania, many patients spontaneously experience one or more consecutive 48-hour sleep-wake cycles. A parallel can be drawn to experimental simulation of a 48-hour sleep-wake cycle with one night's total sleep deprivation, which is known to switch patients out of depression, sometimes into mania. Similar circabidian sleep-wake cycles occur in normal persons under conditions of isolation from external time cues.

Antidepressant drugs such as lithium, a MAOI, and a tricyclic, delay the phase and lengthen the period of circadian rhythms. MAOI and tricyclic drugs also promote dissociation of oscillatory components of the circadian system, which is compatible with their capacity to precipitate mania. These antidepressants appear to selectively modulate the frequency of the postulated circadian pacemaker in the suprachiasmatic nucleus and not other brain structures.

The implications for therapy are:
- rapidly cycling manic-depressive patients should not be treated with conventional antidepressants but with lithium alone. Some lithium non-responders have been successfully treated with very low doses of a new MAOI, clorgyline.
- appropriate timing of antidepressant drug administration (e.g. as an auxiliary exogenous zeitgeber at midnight) may accelerate response.
- direct manipulation of the circadian system by sleep schedule shifts or bright white light may lead to new non-pharmacological antidepressant treatment modalities.

Zusammenfassung

Verschiedene zirkadiane Rhythmen (z.B. Körpertemperatur, REM-Schlaf, Cortisol) scheinen bei Depressiven phasen-vorverschoben zu sein. Partieller Schlafentzug in der zweiten Hälfte der Nacht und Phasen-Vorverschiebung des Schlaf-Wach-Zyklus bewirken beide eine kurzfristige klinische Besserung: Diese Experimente zeigen, daß vorverschobene Rhythmen nicht nur ein Epiphenomen darstellen, sondern daß sie auch eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Depression spielen. Es läßt sich davon die Hypothese ableiten, daß,bei disponierten Individuen, Depressionen dann auftreten, wenn eine schlafempfindliche Phase des zirkadianen Systems sich vorverschiebt - und zwar so, daß die ersten Wachstunden zu den letzten Schlafstunden werden - und durch die Wechselwirkung mit dem Schlaf die Depression auslöst.

Beim Umkippen der Depression in die Manie erleben viele Patienten spontan einen oder mehrere aufeinanderfolgende 48- Std. Schlaf-Wach Zyklen. Eine Parallelle dazu stellt die experimentelle Simulation eines 48-Std.-Schlaf-Wach-Zyklus durch eine Nacht totalen Schlafentzugs dar, der bekanntlich die Patienten aus der Depression und bei manchen in die Manie führt. Gleiche zirkabidiane Schlaf-Wach-Zyklen können bei gesunden Personen vorkommen, wenn sie in Isolation und frei von externen Zeitgebern leben.

Pharmaka wie Lithium, MAOH und Trizyklika verschieben die Phase nach und verlängern die Periode zirkadianer Rhythmen. MAOH und trizyklisch Antidepressiva bewirken zudem eine Dissoziation verschiedener oszillatorischer Komponenten des zirkadianen Systems, was mit ihrer Kapazität eine Manie auszulösen in Übereinstimmung steht. Solche Antidepressiva scheinen selektiv die Frequenz des postulierten zirkadianen Pacemaker im Nucleus Suprachiasmaticus - und nicht in anderen Hirnstrukturen - zu modulieren.

Es ergeben sich folgende Konsequenzen für die Therapie:
- manisch-depressive Patienten mit rasch wechselnden Zyklen sollten nicht mit Antidepressiva behandelt werden, sondern ausschließlich mit Lithium.
Von den Lithium-Nicht-Respondern wurden einige erfolgreich mit sehr niedrigen Dosen des neuen MAOH Clorgyline behandelt.
- Durch Applikation der Antidepressiva zur passenden Zeit (z.B. um Mitternacht was einer zusätzlichen Zeitgeberfunktion gleich kommt) könnte der Wirkungseintritt beschleunigt werden.
- Direkte Manipulation des zirkadianen Systems durch Verschiebung der Schlafzeit oder durch starkes Licht öffnet neue Wege für nicht-pharmakologische antidepressive Therapiestrategien.