Abstract
It is well established that corticotropin-releasing factor (CRF), a peptide comprised
of 41 amino acids, is the major physiological regulator of the pituitary-adrenal axis
by virtue of its role as the hypothalamic hypophysiotropic hormone that modulates
the secretion of adrenocorticotropin (ACTH) from the anterior pituitary gland. In
addition to its neuroendocrine role, CRF appears to function as a neurotransmitter
or neuromodulator in extrahypothalamic brain areas. The peptide and its receptors
are distributed throughout the central nervous system (CNS), and CRF is released by
depolarizing concentrations of potassium in a calcium-dependent manner. After direct
CNS administration, CRF produces a number of behavioral and physiological effects
that are reminiscent of both an organism's response to stress and to the symptoms
of patients with major depression. These include: diminished food consumption, decreased
sexual behavior, disturbed sleep, alterations in locomotor activity and sympathetic
nervous system activation. Alterations in regional brain CRF concentration in rats
were observed after acute and chronic stress, i.e. decreased hypothalamic and increased
locus coeruleus CRF concentrations. To test the hypothesis that CRF is hypersecreted
in patients with major depression, the concentration of CRF in cerebrospinal fluid
(CSF) in drug-free depressed patients and age- and sex-matched controles was measured
in two studies. The depressed patients exhibited a clear grouprelated increase in
CSF CRF concentrations. To further test this hypothesis that CRF is chronically hypersecreted
in depressed patients, the number and affinity of CRF receptors in frontal cortex
was measured in a group of suicides and age-matched controls. A significant reduction
in the number (Bmax) of CRF receptors, without any change in affinity (KD), was found in the suicide victims, consistent with CRF receptor down-regulation
in response to chronic CRF hypersecretion. These findings, taken together, support
the hypothesis that CRF is hypersecreted in the CNS of patients with major depression.
Zusammenfassung
Einer gut gesicherten Erkenntnis zufolge ist der Corticotropin Releasing Factor (CRF),
der ein aus 41 Aminosäuren bestehendes Peptid ist, der maßgebliche physiologische
Regler der Hirnanhangs-Nebennierenachse aufgrund seiner Rolle als hypothalamisches
hypophysiotropes Hormon, welches die ACTH-Sekretion des Hypophysenvorderlappens moduliert.
Zusätzlich zu seiner neuroendokrinen Funktion scheint CRF auch eine Rolle als Transmitter
oder Neuromodulator im außerhypothalamischen Hirnbereich zu spielen. Die Peptide und
ihre Rezeptoren sind im gesamten Zentralnervensystem (ZNS) verteilt und der CRF wird
durch kalziumabhängige Entpolarisierung von Kaliumkonzentrationen freigesetzt.
Nach direkter Einschleusung in das ZNS ruft CRF eine Reihe von Verhaltens- und physiologischen
Wirkungen hervor, die sowohl an die Reaktion eines Organismus auf Streß als auch an
die Symptome von Patienten mit dem Vollbild einer Depression erinnern, darunter u.a.
verminderte Nahrungseinnahme, herabgesetzte Sexualaktivität, Schlafstörungen, Veränderungen
der motorischen Aktivität und Aktivierung des Sympathikussystems. In Ratten wurden
nach akutem und chronischem Streß Veränderungen der CRF-Konzentration im Gehirn beobachtet,
d.h. eine Konzentrationsabnahme im Hypothalamusbereich und eine Zunahme im Locus coeruleus.
Zur Prüfung der Hypothese, daß CRF bei Patienten mit voll ausgeprägter Depression
im Übermaß freigesetzt wird, wurde die CRF-Konzentration im Liquor von depressiven
Patienten, denen kein Medikament verabreicht worden war, sowie von Probanden entsprechenden
Alters und Geschlechts in zwei Studien gemessen. Bei den depressiven Patienten zeigte
sich eine eindeutige gruppenbezogene Zunahme der CRF-Konzentrationen im Liquor. Um
die Hypothese zu überprüfen, daß CRF bei depressiven Patienten chronisch übermäßig
freigesetzt wird, wurden in einer Gruppe von Selbstmördern und altersmäßig gleichartigen
Probanden die Anzahl und die Affinität von CRF-Rezeptoren im frontalen Bereich der
Großhirnrinde gemessen. Wir stellten eine signifikante Verringerung der Anzahl (Bmax)
der CRF-Rezeptoren ohne Veränderung der Affinität (KD) bei den Selbstmördern fest, im Einklang mit der Dämpfung der CRF-Rezeptoren als
Reaktion auf chronische Hypersekretion von CRF. Alle diese Befunde zusammengenommen
unterstützen die Hypothese, daß bei Patienten mit voll ausgeprägter Depression eine
CRF-Hypersekretion in das Zentralnervensystem stattfindet.
