Summary
The paradigm that platelet aggregation, which contributes to bleeding arrest and also
to thrombovascular disorders, initiates after signaling-induced platelet activation
has been refuted in past recent years. Platelets can form aggregates independently
of activation when soluble von Willebrand factor (VWF) is present and the shear rate
exceeds a certain threshold where active A1 domains become exposed in soluble VWF
multimers and can bind to platelet glycoprotein Ib. Subsequently – fostering each
other – VWF can self-assemble into large nets combining with platelets into large
conglomerates, which are entirely reversible when they enter a flow region with shear
rates below the threshold. In addition the threshold changes from approximately 20
000 s-1 in wall parallel flow to approximately 10 000 s-1 in stagnation point flow. VWF containing ultra-large multimers – as when just released
from endothelial storage sites – has been shown to have the highest binding potential
to platelets and to each other, thus facilitating rapid platelet accrual to sites
of vessel injury and exposed subendothelial structures, i.e. collagen. The VWF nets
as well as the platelet-VWF conglomerates are controlled by the cleaving protease
ADAMTS13 within minutes under high shear flow. Therewith the hemostatic potential
is delivered where needed and the thrombogenic potential is highly controlled twofold:
by flow and enzymatic proteolytic cleavage.
Zusammenfassung
In den vergangenen Jahren wurde das Paradigma infrage gestellt, dass die Initiierung
der Plättchenaggregation – die zur Blutstillung und zu thrombovaskulären Störungen
beiträgt – rein durch signalinduzierte Plättchenaktivierung erfolgt. In der Anwesenheit
von löslichem von-Willebrand-Faktor können Thrombozyten unabhängig von ihrer Aktivierung
Aggregate bilden. Dazu muss die Scherrate einen gewissen Schwellenwert überschreiten,
sodass die A1-Domänen des VWF aktiviert, d. h. in löslichen VWF Multimeren exponiert
werden und den Plättchenrezeptor Glykoprotein Ib binden. In der Folge sich gegenseitig
verstär-kend kann VWF zu großen Netzen selbst-assemblieren und sich mit Plättchen
zu gro-ßen Konglomeraten verbinden, die komplett reversibel sind, sobald sie in Flussregionen
mit Scherraten unterhalb der kritischen Schwelle eintreten. Diese kritische Schwelle
verringert sich von etwa 20 000 s-1 auf etwa 10 000 s-1 wenn statt wandparalleler Strömung eine Staupunktströmung vorliegt. Enthält VWF ultragroße
Multimere – so wie nach seiner Freisetzung aus den endothelia-len Speichern – haben
diese das höchste Bindungspotenzial für Plättchen und unter -einander und fördern
dadurch die schnelle Ansammlung von Thrombozyten an verletzten Gefäßen und exponierten
subendothelialen Strukturen wie Kollagen. Unter Flussbedingungen mit sehr hohen Scherraten
kontrolliert die Protease ADAMTS13 die VWF-Netze sowie die Plättchen-VWF-Konglomera-te
innerhalb von Minuten durch enzymatische VWF-Spaltung. Somit wird das hämostatische
Potenzial am Bedarfsort realisiert, und das thrombogene Potenzial wird zweifach reguliert:
durch die lokale Flussbedingung und die proteolytische VWF-Spaltung.
Keywords
Von Willebrand factor - ADAMTS13 - shear stress
Schlüsselwörter
Von-Willebrand-Faktor - ADAMTS13 - Scherstress
