Z Gastroenterol 2020; 58(05): 439-444
DOI: 10.1055/a-1088-1461
Originalarbeit
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Ustekinumab serum concentrations are associated with clinical outcomes in Crohn’s disease – a regional multi-center pilot study

Ustekinumab-Serumspiegel sind mit klinischem Ansprechen korreliert – Ergebnisse einer regionalen multizentrischen Pilotstudie an Morbus Crohn-Patienten
Anne Kerstin Thomann
1   Department of Medicine II, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Germany
,
Lucas-Alexander Schulte
2   Department of Medicine I, University Hospital Ulm, Ulm, Germany
,
Anna-Maria Globig
3   Department of Medicine II, Medical Center – University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Germany
,
Peter Hoffmann
4   Department of Gastroenterology and Hepatology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany
,
Thomas Klag
5   Department of Internal Medicine I, University Hospital Tübingen, Tübingen, Germany
,
Timo Itzel
1   Department of Medicine II, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Germany
,
Andreas Teufel
1   Department of Medicine II, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Germany
,
Rupert Schreiner
6   Medical Care Center Dr. Limbach and Colleagues, Heidelberg, Germany
,
Nina Scheffe
6   Medical Care Center Dr. Limbach and Colleagues, Heidelberg, Germany
,
Matthias Philip Ebert
1   Department of Medicine II, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Germany
,
Jan Wehkamp
5   Department of Internal Medicine I, University Hospital Tübingen, Tübingen, Germany
,
Annika Gauss
4   Department of Gastroenterology and Hepatology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany
,
Peter Hasselblatt
3   Department of Medicine II, Medical Center – University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Germany
,
Jochen Klaus
2   Department of Medicine I, University Hospital Ulm, Ulm, Germany
,
Wolfgang Reindl
1   Department of Medicine II, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Germany
› Author Affiliations
Further Information

Publication History

07 June 2019

18 December 2019

Publication Date:
11 February 2020 (online)

Abstract

Background and aim The role of therapeutic drug monitoring (TDM) in ustekinumab (UST) therapy for Crohn’s disease (CD) has not been established, as only few studies have analyzed the relationship between UST serum concentrations and clinical outcome. In this pilot study, we retrospectively examined the potential of UST-concentrations (cUST) 8 weeks after induction (cUSTw8) to predict clinical response at week 16.

Methods Serum samples and clinical data from patients (n = 72) with moderate to severely active CD who received intravenous induction with UST were retrospectively analyzed. cUST were quantitated using liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MSMS). A receiver-operating characteristic (ROC) curve and area under ROC curve (AUROC) was computed to analyze the predictive potential of cUSTw8 for clinical response at week 16 and to determine the minimal therapeutic UST trough concentration.

Results Forty-four patients (61 %) achieved clinical response to UST therapy at week 16. cUSTw8 was moderately effective to predict clinical response with a minimal therapeutic cUSTw8 of 2.0 mg/l (AUC 0.72, p = 0.001).

Conclusion Trough concentrations of UST 8 weeks after induction predict clinical response to therapy in week 16 with moderate sensitivity and specificity. TDM using LC-MSMS could prove beneficial in personalized UST therapy of patients with CD by identifying individuals with subtherapeutic concentrations who might benefit from dose escalation.

Zusammenfassung

Einleitung Therapeutisches Drugmonitoring (TDM) ist ein Bestandteil der personalisierten Therapie bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Ustekinumab (UST) als monoklonaler Antikörper gegen die p40-Untereinheit der Interleukine 12 und 23 wurde 2016 in Deutschland zur Therapie des M. Crohn (MC) zugelassen. Therapeutische Konzentrationen für UST wurden bisher nicht definiert, weil kaum „Real-World-Daten“ für die UST-Therapie bei MC existieren, die Zusammenhänge zwischen UST-Serumkonzentrationen (cUST) und klinischen Ergebnissen untersuchten. Diese Pilotstudie untersuchte daher bei Patienten mit M. Crohn und einer neu begonnenen UST-Therapie den Zusammenhang zwischen cUST in Woche 8 nach Induktion (cUSTw8) und dem klinischen Ansprechen in Woche 16.

Methodik Aus Serumproben von 72 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem MC von 4 tertiären CED-Zentren in Baden-Württemberg, die 8 Wochen zuvor eine Induktionstherapie mit ca. 6 mg/kg Körpergewicht UST als intravenöse Infusion erhalten hatten, wurde cUSTw8 mittels Tandem-Massenspektrometrie (LC-MSMS) ermittelt. Zur Bestimmung der prädiktiven Aussagekraft von cUSTw8 hinsichtlich des klinischen Ansprechens in Woche 16 auf cUSTw8 und der minimalen therapeutischen Konzentration wurden retrospektiv klinische Daten ausgewertet und eine Receiver-operating-characteristic(ROC)-Kurve sowie die area under ROC (AUROC) ermittelt.

Ergebnis 44 Patienten (61 %) erreichten ein klinisches Ansprechen in Woche 16. Bei Patienten mit klinischem Ansprechen lag cUSTw8 zwischen 0,5 mg/l und 9,5 mg/l, ohne Ansprechen zwischen 0 mg/l und 4,2 mg/l. Die minimale cUSTw8 zur Prädiktion eines klinischen Ansprechens in Woche 16 lag bei 2 mg/l (AUROC 0,72; p = 0,001).

Schlussfolgerung Es zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen cUSTw8 und dem späteren klinischen Ansprechen auf die UST-Therapie. Der minimale therapeutische UST-Talspiegel lag in unserer Kohorte bei 2 mg/l. TDM könnte die zielgerichtete UST-Therapie verbessern, indem Patienten mit subtherapeutischen Spiegeln frühzeitig identifiziert werden.