Lactate Dehydrogenase Prior to Transarterial Hepatic Chemoperfusion Predicts Survival and Time to Progression in Patients with Uveal Melanoma Liver Metastases

Abstract

Purpose To assess serum lactate dehydrogenase (LDH) as a pretreatment prognostic factor in patients with uveal melanoma liver metastases treated with transarterial hepatic chemoperfusion (THC).

Materials and Methods 56 patients (48 % male, median age: 63.5 years) underwent a median of 4 THC sessions. Kaplan-Meier for median overall survival (OS) and time to hepatic progression (TTP; 95 %CI) in months and Cox proportional hazards model for uni- (UVA) & multivariate analyses (MVA) for hazard ratio (HR) evaluation were calculated.

Results The median OS was 9.4 months. The pretreatment LDH value before 1st THC was the strongest OS predictor with 19.8 months for normal (≦ 280 units per liter (U/L)), 9.7 for intermediate (> 280–< 1000 U/L), and 3.84 months for high (≧ 1000 U/L) LDH. LDH significantly predicted a median TTP with 8 months, 4 months, and 1 month for normal, intermediate, and high LDH, respectively. UVA revealed intermediate (16.5) and high (77.3) LDH, bilirubin > the upper limit of normal (ULN) (2.89), alkaline phosphatase > 1.5 ULN (6.8), leukocytes > ULN (4.2), gamma-glutamyl transferase (GGT) > ULN (7), extrahepatic metastases (1.8) and liver lesions ≥ 5 cm (3.6) as significant predictors for worse OS. MVA confirmed intermediate (5) and high (27.1) LDH, bilirubin (5.7), GGT (2.9), and tumor size ≥ 5 cm (3.7) as significant independent predictors for worse OS. Patients with decreasing vs. increasing LDH > 10 % between 1st and 2nd THC (median: 38 days) survived longer (14.6 vs. 4.3 months) and progressed later (7 months vs. 1 month).

Conclusion Elevated pretreatment serum LDH is an essential and robust OS and TTP predictor, potentially allowing for the identification of patients benefiting most from transarterial hepatic chemoperfusion.

Key Points:

• Pretherapeutic LDH is the most reliable prognosticator for OS and TTP

• Therapy-related LDH decrease > 10 % between 1^st and 2^nd THC had prolonged OS and TTP

• Lower Values of LDH, bilirubin, gamma-glutamyl transferase, and tumor size are independent pretherapeutic predictors for longer OS

• Extrahepatic metastases do not have an independent influence on overall survival

Citation Format

• Ludwig J, Haubold J, Heusner T et al. Lactate Dehydrogenase Prior to Transarterial Hepatic Chemoperfusion Predicts Survival and Time to Progression in Patients with Uveal Melanoma Liver Metastases. Fortschr Röntgenstr 2021; 193: 683 – 691

Zusammenfassung

Ziel Beurteilung der Serum-Laktatdehydrogenase (LDH) als prätherapeutischer prognostischer Faktor bei Patienten mit Lebermetastasen eines Aderhautmelanoms, die mit der transarteriellen hepatischen Chemoperfusion (THC) behandelt wurden.

Material und Methoden 56 Patienten (48 % männlich, medianes Alter: 63,5 Jahre) erhielten im Median 4 Behandlungen. Die Kaplan-Meier-Analyse für das mediane Gesamtüberleben und die Zeit bis zur hepatischen Tumorprogression (TTP; 95 %-KI) in Monaten sowie das Cox-Proportional-Hazard-Modell für die univariate (UVA) und multivariate Analyse (MVA) zur Bewertung des Risikoquotienten (HR) wurden berechnet.

Ergebnisse Das mediane Überleben betrug 9,4 Monate. Der LDH-Wert vor der ersten Behandlung war der stärkste Prädiktor für das Überleben mit 19,8 Monaten für normale (≦ 280 Einheiten/Liter (U/L)), 9,7 Monaten für mittlere (> 280–< 1000 U/L) und 3,84 Monaten für hohe (≧ 1000 U/L) LDH-Werte. Die LDH war der signifikanteste Vorhersagewert für die TTP mit 8, 4 und 1 Monaten für normale, mittlere bzw. hohe LDH-Werte. Die UVA identifizierte mittlere (16,5) und hohe (77,3) LDH-Werte, Bilirubin > Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (2,89), alkalische Phosphatase > 1,5 ULN (6,8), Leukozyten > ULN (4,2), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) > ULN (7), extrahepatische Metastasen (1,8) und Leberläsionen ≥ 5 cm (3,6) als signifikante Prädiktoren für ein kürzeres Überleben. Die MVA bestätigte mittlere (5,0) und hohe (27,1) LDH-Werte, Bilirubin (5,7), GGT (2,9) und eine Tumorgröße von ≥ 5 cm (3,7) als unabhängige signifikante Prädiktoren für das Überleben. Patienten mit einer LDH-Abnahme vs. einer Zunahme > 10 % zwischen der ersten und zweiten Behandlung (median: 38 Tage) überlebten länger (14,6 vs. 4,3 Monate) und zeigten eine spätere Progression (7 vs. 1 Monate).

Schlussfolgerung Ein erhöhter prätherapeutischer LDH-Wert ist ein wesentlicher und robuster OS- und TTP-Prädiktor, der es potenziell ermöglicht die Patienten zu identifizieren, welche am meisten von der transarteriellen hepatischen Chemoperfusion profitieren.

Kernaussagen:

• Prätherapeutisches LDH ist der stärkste prognostische Faktor für das Überleben und die Tumorprogression

• Eine therapiebedingte LDH-Abnahme > 10 % zwischen der ersten und zweiten Behandlung ist mit einem längeren OS und TTP assoziiert

• Niedrigere LDH, Bilirubin und Gamma-Glutamyl-Transferase Werte sowie kleinere Tumore sind unabhängige prätherapeutische Prädiktoren für ein längeres Gesamtüberleben

• Extrahepatische Metastasen haben keinen unabhängigen Einfluss auf das Gesamtüberleben

Key words

uveal melanoma - infusions - intra-arterial - melphalan - liver - chemotherapy

Publication History

Received: 25 April 2020

Accepted: 19 October 2020

Article published online:
21 December 2020

• References

• 1 Carvajal RD, Schwartz GK, Tezel T. et al. Metastatic disease from uveal melanoma: treatment options and future prospects. Br J Ophthalmol 2017; 101: 38-44
• 2 Singh AD, Turell ME, Topham AK. Uveal melanoma: trends in incidence, treatment, and survival. Ophthalmology 2011; 118: 1881-1885
• 3 Virgili G, Gatta G, Ciccolallo L. et al. Incidence of uveal melanoma in Europe. Ophthalmology 2007; 114: 2309-2315
• 4 Rowcroft A, Loveday BPT, Thomson BNJ. et al. Systematic review of liver directed therapy for uveal melanoma hepatic metastases. HPB (Oxford) 2019; DOI: 10.1016/j.hpb.2019.11.002.
• 5 Rietschel P, Panageas KS, Hanlon C. et al. Variates of survival in metastatic uveal melanoma. J Clin Oncol 2005; 23: 8076-8080
• 6 Leyvraz S, Piperno-Neumann S, Suciu S. et al. Hepatic intra-arterial versus intravenous fotemustine in patients with liver metastases from uveal melanoma (EORTC 18021): a multicentric randomized trial. Ann Oncol 2014; 25: 742-746
• 7 Liu R, Cao J, Gao X. et al. Overall survival of cancer patients with serum lactate dehydrogenase greater than 1000 IU/L. Tumour Biol 2016; 37: 14083-14088
• 8 Nicholas MN, Khoja L, Atenafu EG. et al. Prognostic factors for first-line therapy and overall survival of metastatic uveal melanoma: The Princess Margaret Cancer Centre experience. Melanoma Res 2018; 28: 571-577
• 9 Heusner TA, Antoch G, Wittkowski-Sterczewski A. et al. Transarterial hepatic chemoperfusion of uveal melanoma metastases: survival and response to treatment. Rofo 2011; 183: 1151-1160
• 10 Krantz BA, Dave N, Komatsubara KM. et al. Uveal melanoma: epidemiology, etiology, and treatment of primary disease. Clin Ophthalmol 2017; 11: 279-289
• 11 Diener-West M, Reynolds SM, Agugliaro DJ. et al. Development of metastatic disease after enrollment in the COMS trials for treatment of choroidal melanoma: Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report No. 26. Arch Ophthalmol 2005; 123: 1639-1643
• 12 Kujala E, Makitie T, Kivela T. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 4651-4659
• 13 Kuk D, Shoushtari AN, Barker CA. et al. Prognosis of Mucosal, Uveal, Acral, Nonacral Cutaneous, and Unknown Primary Melanoma From the Time of First Metastasis. Oncologist 2016; 21: 848-854
• 14 Jin Y, Ye X, Shao L. et al. Serum lactic dehydrogenase strongly predicts survival in metastatic nasopharyngeal carcinoma treated with palliative chemotherapy. Eur J Cancer 2013; 49: 1619-1626
• 15 Rademakers SE, Lok J, van der Kogel AJ. et al. Metabolic markers in relation to hypoxia; staining patterns and colocalization of pimonidazole, HIF-1alpha, CAIX, LDH-5, GLUT-1, MCT1 and MCT4. BMC Cancer 2011; 11: 167
• 16 Egberts F, Kotthoff EM, Gerdes S. et al. Comparative study of YKL-40, S-100B and LDH as monitoring tools for Stage IV melanoma. Eur J Cancer 2012; 48: 695-702
• 17 Agarwala SS, Keilholz U, Gilles E. et al. LDH correlation with survival in advanced melanoma from two large, randomised trials (Oblimersen GM301 and EORTC 18951). Eur J Cancer 2009; 45: 1807-1814
• 18 Walenta S, Mueller-Klieser WF. Lactate: mirror and motor of tumor malignancy. Semin Radiat Oncol 2004; 14: 267-274
• 19 Khoja L, Atenafu EG, Suciu S. et al. Meta-analysis in metastatic uveal melanoma to determine progression free and overall survival benchmarks: an international rare cancers initiative (IRCI) ocular melanoma study. Ann Oncol 2019; 30: 1370-1380
• 20 Shibayama Y, Namikawa K, Sone M. et al. Efficacy and toxicity of transarterial chemoembolization therapy using cisplatin and gelatin sponge in patients with liver metastases from uveal melanoma in an Asian population. Int J Clin Oncol 2017; 22: 577-584
• 21 Gonsalves CF, Eschelman DJ, Thornburg B. et al. Uveal Melanoma Metastatic to the Liver: Chemoembolization With 1.3-Bis-(2-Chloroethyl)-1-Nitrosourea. Am J Roentgenol 2015; 205: 429-433
• 22 Barak V, Frenkel S, Kalickman I. et al. Serum markers to detect metastatic uveal melanoma. Anticancer Res 2007; 27: 1897-1900
• 23 Mouriaux F, Diorio C, Bergeron D. et al. Liver function testing is not helpful for early diagnosis of metastatic uveal melanoma. Ophthalmology 2012; 119: 1590-1595
• 24 Valpione S, Moser JC, Parrozzani R. et al. Development and external validation of a prognostic nomogram for metastatic uveal melanoma. PLoS One 2015; 10: e0120181
• 25 Vogl TJ, Koch SA, Lotz G. et al. Percutaneous Isolated Hepatic Perfusion as a Treatment for Isolated Hepatic Metastases of Uveal Melanoma: Patient Outcome and Safety in a Multi-centre Study. Cardiovasc Intervent Radiol 2017; 40: 864-872
• 26 Karydis I, Gangi A, Wheater MJ. et al. Percutaneous hepatic perfusion with melphalan in uveal melanoma: A safe and effective treatment modality in an orphan disease. J Surg Oncol 2018; 117: 1170-1178
• 27 Artzner C, Mossakowski O, Hefferman G. et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusion of melphalan for liver-dominant metastatic uveal melanoma: a single center experience. Cancer Imaging 2019; 19: 31
• 28 Information DGIfMDa. Differenzierung des OPS-Kodes 8-549 für die Organperfusion mit Chemotherapeutika. 2018