Pathogenese der Schizophrenie(n)

Bei Schizophrenie(n) handelt es sich um eine psychische Störung, die sowohl auf phänomenologischer als auch auf neurobiologischer Ebene durch ausgeprägte Heterogenität gekennzeichnet ist. Deren diagnostische Entflechtung würde zu einer präziseren Behandlung und Verbesserung der Prognose bei Menschen mit Schizophrenie führen. Hierfür benötigt man ein tieferes Verständnis über die pathophysiologischen Mechanismen der Schizophrenie(n).

Kernaussagen

• Die Schizophrenie (oder „die Gruppe der Schizophrenien“) ist höchstwahrscheinlich keine einheitliche Störung, sondern eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit ähnlicher klinischer Präsentation, aber unterschiedlichen Ätiologien.

• Im Rahmen der Schizophrenie interagieren genetische Risikovarianten (u.a. SNPs, CNVs) miteinander sowie mit Umweltfaktoren und modifizieren dadurch die Regulation und Expression von Zielgenen. Sie führen wahrscheinlich zu subtilen Störungen der frühen neuronalen Netzwerke und der synaptischen Organisation.

• Die Dopamin-Hypothese besagt, dass eine Dysfunktion der dopaminergen Neurotransmission Positivsymptome verursachen kann. Dabei scheint ein Überschuss an Dopamin im Striatum eine zentrale Rolle zu spielen.

• Zahlreiche Studien liefern indirekte und direkte Hinweise auf eine Beteiligung des NMDA-Rezeptors bei der Pathogenese der Schizophrenie. NMDA-Rezeptoren spielen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Balance zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen im ZNS.

• Sowohl diffuse Myelinabnormitäten als auch ein überschießendes synaptisches „Pruning“ sorgen möglicherweise für eine Dyskonnektivität der neuronalen Netzwerke und fehlerhafte Integration von Informationen.

• Es gibt immer mehr Evidenz für die Beteiligung des angeborenen und erworbenen Immunsystems an der Pathogenese und Progression der Schizophrenie. Möglicherweise spielt eine Immundysregulation zumindest bei einem Teil der Betroffenen eine zentrale Rolle und trägt zu Positiv- und Negativsymptomatik sowie kognitiven Beeinträchtigungen bei.

• Systemische Inflammation kann die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke (BHS) erhöhen und dadurch das ZNS gegenüber zahlreichen Immunbestandteilen exponieren. Es gibt bei der Schizophrenie zunehmend Evidenz für eine Subpopulation an Patienten, die eine BHS-Störung aufweisen.

Schlüsselwörter

Schizophrenie - neurobiologische Entwicklungshypothese - Neurotransmission - Dyskonnektivitätshypothese - Neuroinflammation

Publication History

Article published online:
11 January 2023

• Literatur

• 1 Owen MJ, Sawa A, Mortensen PB. Schizophrenia. Lancet 2016; 388: 86-97 DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01121-6. (PMID: 26777917)
• 2 Smeland OB, Frei O, Dale AM. et al. The polygenic architecture of schizophrenia – rethinking pathogenesis and nosology. Nat Rev Neurol 2020; 16: 366-379 DOI: 10.1038/s41582-020-0364-0. (PMID: 32528109)
• 3 Kahn RS, Sommer IE, Murray RM. et al. Schizophrenia. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15067 DOI: 10.1038/nrdp.2015.67. (PMID: 27189524)
• 4 Leitliniengruppe DeVHfd. S3-Leitlinie Schizophrenie. Langfassung, 2019, Version 1.0, zuletzt geändert am 15. März 2019. Accessed September 07, 2022 at: https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/038–009.html
• 5 Bernard A, Fischer RWB. Schizophrenia in adults: Clinical manifestations, course, assessment, and diagnosis. Accessed September 07, 2022 at: https://www.uptodate.com/contents/schizophrenia-in-adults-clinical-manifestations-course-assessment-and-diagnosis?csi=c885716c-8f8c-4a31–89ae-97aa4472594b&source=contentShare
• 6 McCutcheon RA, Reis Marques T, Howes OD. Schizophrenia – an overview. JAMA Psy 2020; 77: 201-210 DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2019.3360.
• 7 Murray RM, Bhavsar V, Tripoli G. et al. 30 years on: How the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia morphed into the developmental risk factor model of psychosis. Schizophr Bull 2017; 43: 1190-1196 DOI: 10.1093/schbul/sbx121. (PMID: 28981842)
• 8 Birnbaum R, Weinberger DR. Genetic insights into the neurodevelopmental origins of schizophrenia. Nat Rev Neurosci 2017; 18: 727-740 DOI: 10.1038/nrn.2017.125. (PMID: 29070826)
• 9 Buck SA, Quincy Erickson-Oberg M, Logan RW. et al. Relevance of interactions between dopamine and glutamate neurotransmission in schizophrenia. Mol Psychiatry 2022; DOI: 10.1038/s41380-022-01649-w.
• 10 McCutcheon RA, Krystal JH, Howes OD. Dopamine and glutamate in schizophrenia: Biology, symptoms and treatment. World Psych 2020; 19: 15-33 DOI: 10.1002/wps.20693. (PMID: 31922684)
• 11 Sapienza J, Bosia M, Spangaro M. et al. Schizophrenia and psychedelic state: Dysconnection versus hyper-connection. A perspective on two different models of psychosis stemming from dysfunctional integration processes. Mol Psych 2022; DOI: 10.1038/s41380-022-01721-5.
• 12 Khandaker GM, Cousins L, Deakin J. et al. Inflammation and immunity in schizophrenia: Implications for pathophysiology and treatment. Lancet Psych 2015; 2: 258-270 DOI: 10.1016/S2215-0366(14)00122-9. (PMID: 26359903)
• 13 van Kesteren CF, Gremmels H, de Witte LD. et al. Immune involvement in the pathogenesis of schizophrenia: A meta-analysis on postmortem brain studies. Transl Psych 2017; 7: e1075 DOI: 10.1038/tp.2017.4. (PMID: 28350400)
• 14 Pollak TA, Drndarski S, Stone JM. et al. The blood-brain barrier in psychosis. Lancet Psych 2018; 5: 79-92 DOI: 10.1016/S2215-0366(17)30293-6. (PMID: 28781208)
• 15 Bloomfield PS, Selvaraj S, Veronese M. et al. Microglial activity in people at ultra high risk of psychosis and in schizophrenia: An [(11)C]PBR28 PET brain imaging study. Am J Psych 2016; 173: 44-52 DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.14101358. (PMID: 26472628)