Abstract
The tyrosine kinase inhibitors (TKIs) imatinib, dasatinib, bosutinib, and nilotinib
are established for first-line treatment of chronic myeloid leukemia (CML) but may
cause side effects such as bleeding and thrombotic complications. We investigated
the impact of TKIs on platelet function ex vivo in anticoagulated whole blood (WB)
samples from healthy adults by lumiaggregometry and PFA-100 test. Samples (n = 15 per TKI) were incubated for 30 minutes with TKI at therapeutically relevant
final concentrations. Aggregation and ATP release were induced by collagen (1 µg/mL),
arachidonic acid (0.5 mmol/L), and thrombin (0.5 U/mL). Imatinib, bosutinib, and nilotinib
significantly increased collagen-induced aggregation compared with controls. In addition,
for bosutinib and nilotinib, a significant increase in aggregation after induction
with arachidonic acid was detected. ATP-release and PFA-100 closure times were not
influenced significantly by these three TKI. In contrast, dasatinib demonstrated a
concentration-dependent inhibition of collagen-induced aggregation and ATP release
and a significant prolongation of the PFA-100 closure time with the collagen/epinephrine
cartridge. Aggregation and ATP release by other agonists as well as closure time with
the collagen/ADP cartridge were not influenced significantly. In conclusion, we clearly
show a concentration-dependent inhibition of collagen-induced platelet function in
WB by dasatinib confirming prior results obtained in platelet-rich plasma. Bosutinib
and nilotinib exerted no impairment of platelet activation. On the contrary, both
TKI showed signs of platelet activation. When comparing our results with existing
data, imatinib in therapeutic relevant concentrations does not impair platelet function.
Zusammenfassung
Die Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) Imatinib, Dasatinib, Bosutinib und Nilotinib sind
als Erstlinientherapie der chronischen myeloischen Leukämie etabliert, können aber
Nebenwirkungen wie Blutungen und thrombotische Komplikationen verursachen. Wir untersuchten
den Einfluss dieser TKI auf die Thrombozytenfunktion ex vivo in antikoagulierten Vollblutproben
gesunder Erwachsener mittels Lumiaggregometrie und dem PFA-100®-Test. Die Proben (n = 15 pro TKI) wurden für 30 Minuten mit TKI in therapeutisch relevanten Endkonzentrationen
inkubiert. Aggregation und ATP-Freisetzung wurden durch Kollagen (1 µg/ml), Arachidonsäure
(0,5 mmol/l) und Thrombin (0,5 U/ml) induziert. Für Imatinib, Bosutinib und Nilotinib
konnte eine signifikante Steigerung der kollageninduzierten Aggregation im Vergleich
zur Kontrolle gezeigt werden. Zusätzlich wurde für Bosutinib und Nilotinib eine signifikante
Steigerung der Aggregation nach Arachidonsäure-Induktion gemessen. Die ATP-Freisetzung
und die PFA-100®-Verschlusszeiten wurden durch diese drei TKI nicht signifikant beeinflusst.
Im Gegensatz dazu zeigte Dasatinib eine konzentrationsabhängige Hemmung von kollageninduzierter
Aggregation und ATP-Freisetzung sowie eine signifikante Verlängerung der PFA-100®-Verschlusszeiten
mit der Kollagen/Epinephrin-Messzelle. Sowohl die Aggregation und ATP-Freisetzung
durch andere Agonisten als auch die Verschlusszeiten der Kollagen/ADP-Messzelle wurden
nicht signifikant beeinflusst. Zusammenfassend konnten wir eindeutig eine konzentrationsabhängige
Hemmung der kollageninduzierten Thrombozytenfunktion im Vollblut durch Dasatinib zeigen
und damit frühere Ergebnisse aus plättchenreichem Plasma bestätigen. Bosutinib und
Nilotinib bewirkten keine Einschränkung der Thrombozytenaktivierung. Beide TKI führten
im Gegenteil zu einer Thrombozytenaktivierung. Imatinib beeinträchtigt in Zusammenschau
mit der verfügbaren Literatur in therapeutisch relevanten Konzentrationen die Plättchenfunktion
nicht.
Keywords tyrosine kinase inhibitors - platelet pathology inherited/acquired - chronic myeloid
leukemia - BCR-ABL1 - primary hemostasis
Schlüsselwörter Tyrosinkinaseinhibitoren - Pathologie der Blutplättchen vererbt/erworben - chronische
myeloische Leukämie - BCR-ABL1 - primäre Hämostase
