Therapiesequenzen und –dauer beim mCRPC: Eine retrospektive Aufarbeitung der Lübecker mCRPC-Kohorte

Zusammenfassung

Hintergrund Das Prostatakarzinom zählt zu den häufigsten Krebserkrankungen bei Männern in Europa. Für die Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms kommen verschiedene Substanzklassen in Betracht, wobei die Verwendung durch umfangreiche Leitlinien gestützt wird. In der Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) ist derzeitig unklar, welche Reihenfolge (Sequenz) der applizierten Systemtherapien am zielführendsten ist. Derzeitig zugelassene Systemtherapien in der kastrationsresistenten Situation umfassen im Allgemeinen hormonmanipulierende Präparate, Taxan-basierte Chemotherapien, radioaktive Substanzen oder Inhibitoren von DNA-Reparaturmechanismen. Diese Studie soll die Anwendungsrealität der mCRPC-Therapie zusammenfassen.

Methoden Retrospektiv konnten 90 mCRPC-Patienten ermittelt werden, welche sich zwischen Februar 2006 und März 2020 im Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck in Behandlung befanden. Die Patientendaten wurden daraufhin auf ihre Therapiesequenz und ihren Krankheitsverlauf untersucht. Die untersuchten mCRPC-Therapiesequenzen beschränken sich aufgrund der Einschlussperiode auf: Abirateron, Cabazitaxel, Docetaxel, Enzalutamid, Lutetium-177-PSMA und Radium-223. Die Auswertung beinhaltet die Therapiesequenzen und ihre -dauer, klinische Informationen der jeweiligen Kohorte, das allgemeine und krebsspezifische Überleben (OS/CSS) sowie die Zeit bis zur Zweitlinientherapie in Relation zur jeweiligen Erstlinientherapie.

Ergebnisse Etwa zwei Drittel der Patienten wurden einer echten Therapiesequenz (mind. zwei der oben aufgeführten Medikamente) unterzogen, wobei sich dieser Anteil bereits in der Drittlinie halbierte. Die Mehrheit der Patienten erhielt dabei die Sequenz (Erst-/Zweitlinie) Abirateron/Docetaxel (n=13), gefolgt von Docetaxel/Abirateron (n=12) sowie Abirateron/Enzalutamid (n=10) und Docetaxel/Docetaxel (n=8).
Innerhalb der verschiedenen Docetaxel-Sequenzen war die Therapiedauer der Erstlinie (Mittelwert 4,7 Monate ± SD 3,1; Median 4,0) sowie die der Rechallenge (Mittelwert 5,3 Monate ± SD 5,9; Median 3,0) am längsten. Die subjektive Nebenwirkungsrate von Docetaxel war in der in der Zweitlinie deutlich geringer, sodass hierbei von einer besseren Verträglichkeit ausgegangen werden kann.

Die Sequenz Abirateron/Docetaxel fand vor allem bei Patienten mit metachroner Metastasierung Anwendung. In den verschiedenen Sequenzen von Abirateron war die Therapiedauer der Erstlinie (Mittelwert 10,8 Monate ± SD 10,2; Median 9,0) sowie die der Zweitlinie (Mittelwert 10,6 Monate ± SD 9,0; Median 7,0) am längsten.

Die Sequenz Abirateron/Enzalutamid wurde vor allem älteren Patienten mit synchroner Metastasierung verabreicht. In den verschiedenen Enzalutamid-Sequenzen war die Therapiedauer der Erstlinie (Mittelwert 9,6 Monate ± SD 7,1; Median 7,0) und die der Rechallenge (Mittelwert 11,0 ± SD 0,0; Median 11,0) am längsten.

Die Sequenz Docetaxel/Docetaxel fand dagegen vor allem bei jüngeren Patienten mit einem hohen initialen PSA-Wert Anwendung.

Die Auswertung zeigt in einem Trend auf, dass sowohl Abirateron als auch Enzalutamid in der Erstlinie einen Überlebensvorteil ausmachen könnten.

Schlussfolgerung Letztlich lässt sich eine optimale Therapiesequenz anhand dieser Daten nicht sicher ableiten. Es zeigte sich jedoch, dass nur ein geringer Anteil an Patienten überhaupt einer Viert- oder sogar Fünftlinie unterzogen wurde. Somit scheint der in dieser Studie gesetzte Fokus auf die Erst- und Zweitlinie sinnvoll. Es konnte in einem Trend gezeigt werden, dass Docetaxel als Erstlinientherapie einen eher nachteiligen Einfluss auf das OS sowie CSS zu nehmen scheint im Vergleich zu Abirateron oder Enzalutamid. Aufgrund der geringen Patientenanzahl dieser Studie ist eine deutliche Signifikanz hierbei jedoch nicht abzuleiten. Die subjektiv bessere Verträglichkeit von Docetaxel in der Zweitlinie könnte darüber hinaus zukünftig einen Impuls für die Therapieplanung multimorbider älterer Patienten geben. Die Sequenz Abirateron/Docetaxel bietet daher möglicherweise einen guten Einstieg in die mCRPC-Therapie.

Abstract

Background Prostate cancer is one of the most common cancers in men in Europe. Several classes of agents can be considered for the treatment of metastatic prostate carcinoma, and their use is supported by extensive guidelines. In the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), it is currently unclear which sequence of systemic therapies is most effective. Currently approved system therapies in the castration-resistant setting generally include hormone-manipulating agents, taxane-based chemotherapies, radioactive agents, or inhibitiors of DNA repair mechanisms. This study aims to summarize real world data of mCRPC therapy.

Methods Retrospectively, 90 mCRPC patients undergoing treatment at the University Hospital Schleswig-Holstein, Lübeck Campus between February 2006 and March 2020 were identified. The patient data were analyzed for their treatment sequence and disease progression. Due to the inclusion period, the mCRPC therapy sequences studied were limited to: Abiraterone, Cabazitaxel, Docetaxel, Enzalutamide, Lutetium-177-PSMA and Radium-223. The analysis includes the therapy sequences and their duration, clinical information of the respective cohort, overall and cancer-specific survival (OS/CSS) as well as time to second-line therapy in relation to the respective first-line therapy.

Results Approximately two-thirds of patients underwent a true therapy sequence (at least two of the drugs listed above), with this proportion halving by the third line.

The majority of patients received the sequence (first/second line) abiraterone/docetaxel (n=13), followed by docetaxel/abiraterone (n=12) and abiraterone/enzalutamid (n=10) and docetaxel/docetaxel (n=8).

Within the different docetaxel sequences, first-line (mean 4.7 months ± SD 3.1; median 4.0) and rechallenge (mean 5.3 months ± SD 5.9; median 3.0) therapy durations were the longest. The subjective side effect rate of docetaxel was lower in the second line, so that a better tolerability can be assumed here.

The abiraterone/docetaxel sequence was used mainly in patients with metachronous metastases. Among the different sequences of abiraterone, first-line (mean 10.8 months ± SD 10.2; median 9.0) and second-line (mean 10.6 months ± SD 9.0; median 7.0) therapy durations were the longest.

The sequence abiraterone/enzalutamide was prescribed mainly to older patients with synchronous metastases. Among the different enzalutamide sequences first-line (mean 9.6 months ± SD 7.1; median 7.0) and rechallenge (mean 11.0 ± SD 0.0; median 11.0) therapy durations were the longest.

In contrast, the sequence docetaxel/docetaxel was used mainly in younger patients with a high initial PSA.

The evaluation shows a trend that both abiraterone and enzalutamide can account for a survival advantage in the first line.

Conclusion Ultimately, an optimal treatment sequence cannot be confidently derived from these data.

However, it was found that only a small proportion of patients underwent fourth- or even fifth-line treatment at all. Thus, the focus on first- and second-line in this study seems reasonable. It could be shown in a trend that docetaxel as first-line therapy seems to be disadvantegous regarding OS as well as CSS when compared to abiraterone or enzalutamide. However, due to the small number of patients in this study, a clear significance cannot be derived. Moreover, the subjectively better tolerability of docetaxel in the second-line setting could provide an impetus for treatment planning in multimorbid elderly patients in the future. The sequence abiraterone/docetaxel may offer a beneficial option for initial mCRPC therapy.

Schlüsselwörter

mCRPC - Prostatakarzinom - Therapiesequenzen - Kastrationsresistenz - Therapieverlauf

Keywords

mCRPC - prostate cancer - sequences of therapy - course of therapy - castration resistance

Publication History

Received: 12 March 2023

Accepted after revision: 20 March 2024

Article published online:
25 June 2024

• Literatur

• 1 Krebs in Deutschland für 2017/2018: Robert Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg); 2021. https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2021/krebs_in_deutschland_2021.pdf
• 2 Romero-Otero J, Garcia-Gomez B, Duarte-Ojeda JM. et al. Active surveillance for prostate cancer. Int J Urol 2016; 23: 211-8
• 3 Nouhi M, Mousavi SM, Olyaeemanesh A. et al. Long-Term Clinical Outcomes of Radical Prostatectomy versus Watchful Waiting in Localized Prostate Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Iran J Public Health 2019; 48: 566-78
• 4 Tucci M, Leone G, Buttigliero C. et al. Hormonal treatment and quality of life of prostate cancer patients: new evidence. Minerva Urol Nefrol 2018; 70: 144-51
• 5 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft DK, AWMF). S3-Leitlinie Prostatakarzinom, Langversion 6.2, 2021 2021. https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/prostatakarzinom/
• 6 EAU Guidelines Office A, The Netherlands. EAU Guidelines. https://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer/chapter/treatment
• 7 Hupe MC, Offermann A, Perabo F. et al. Inhibitoren des Androgenrezeptor-N-Terminus. Die Urologie 2017; 57: 148-154
• 8 Yamaoka M, Hara T, Kusaka M. Overcoming Persistent Dependency on Androgen Signaling after Progression to Castration-Resistant Prostate Cancer. Clinical Cancer Research 2010; 16: 4319-24
• 9 Galletti G, Leach BI, Lam L. et al. Mechanisms of resistance to systemic therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer Treat Rev 2017; 57: 16-27
• 10 Arzneimittel-Agentur Ei. ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Zytiga . https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zytiga-epar-product-information_de.pdf
• 11 Arzneimittel-Agentur E. ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS JEVTANA . https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jevtana-epar-product-information_de.pdf
• 12 Arzneimittel-Agentur E. ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS . https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xtandi-epar-product-information_de.pdf
• 13 Arzneimittel-Agentur E. ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS TAXOTERE . https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/taxotere-epar-product-information_de.pdf
• 14 Arzneitmittel-Agentur E. ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Xofigo . https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xofigo-epar-product-information_de.pdf
• 15 Barata PC, Sartor AO. Metastatic castration-sensitive prostate cancer: Abiraterone, docetaxel, or. Cancer 2019; 125: 1777-88
• 16 Spek A. Chemohormonal therapy for metastatic prostate cancer : Taxane-based approaches. Urologe A 2019; 58: 428-31
• 17 EURPOEAN-MEDICINES-AGENCY. Lynparza (Olaparib). Übersicht über Lynparza und warum es in der EU zugelassen ist. https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/lynparza-epar-medicine-overview_de.pdf
• 18 Merseburger AS, Waldron N, Ribal MJ. et al. Genomic Testing in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: A Pragmatic Guide for Clinicians. Eur Urol 2021; 79: 519-29
• 19 AstraZeneca. Lynparza in combination with abiraterone approved in the EU as 1st-line treatment for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer 2022. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/lynparza-approved-in-eu-for-prostate-cancer.html
• 20 Maughan BL, Xhou XC, Suzman DL. et al. Optimal sequencing of docetaxel and abiraterone in men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Prostate 2015; 75: 1814-20
• 21 Maughan BL, Luber B, Nadal R. et al. Comparing Sequencing of Abiraterone and Enzalutamide in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Retrospective Study. Prostate 2017; 77: 33-40
• 22 Khalaf DJ, Annala M, Taavitsainen S. et al. Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone acetate plus prednisone in metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2, crossover trial. Lancet Oncol 2019; 20: 1730-9
• 23 Merseburger AS, Krabbe LM, Krause BJ. et al. The treatment of metastatic, hormone-sensitive prostatic carcinoma. Dtsch Arztebl Int 2022; 119: 622-32
• 24 Bertz J, Dahm S, Haberland J, al. e. Verbreitung von Krebserkrankungen in Deutschland: Robert Koch-Institut; 2010. https://edoc.rki.de/bitstream/handle/176904/3226/23GSS31yB0GKUhU.pdf
• 25 Chowdhury S, Bjartell A, Lumen N. et al. Real-World Outcomes in First-Line Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Prostate Cancer Registry. Target Oncol 2020; 15: 301-15
• 26 George DJ, Sartor O, Miller K. et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer in a Real-world Clinical Practice Setting in the United States. Clin Genitourin Cancer 2020; 18: 284-94
• 27 Narayan V, Patel M, Teitsson S. et al. 1824P Treatment patterns among novel hormonal therapy-experienced patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Annals of Oncology 2023; (Suppl. 02)
• 28 Bjartell A, Costa L, Kramer G. et al. Real-world Treatment Sequencing in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Results from the Prospective, International, Observational Prostate Cancer Registry. Eur Urol Open Sci 2022; 45: 12-22
• 29 Galli L, Chiuri VE, Di Lorenzo G. et al. First-line treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: the real-world Italian cohort of the Prostate Cancer Registry. Tumori 2023;
• 30 de Wit R, de Bono J, Sternberg CN. et al. Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2019; 381: 2506-18
• 31 Matveev VB, Kirichek AA, Filippova MG. et al. [Impact of germline BRCA2 and CHEK2 mutations on time to castration resistance in patients with metastatic hormone-nave prostate cancer]. Urologiia 2019; 5: 79-85
• 32 AstraZeneca. Lynparza approved in the EU for the treatment of BRCA- mutated metastatic castration-resistant prostate cancer 2020. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/lynparza-approved-in-the-eu-for-prostate-cancer.html
• 33 Smith MR, Hussain M, Saad F. et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2022; 386: 1132-42