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Aktuelle Rheumatologie
DOI: 10.1055/a-2687-1483
Übersichtsarbeit

Therapie der rheumatoiden Arthritis – quo vadis?

Treatment of Rheumatoid Arthritis: Quo Vadis?

Authors

  • Gerd-Rüdiger Burmester

    1   Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany

  • Ali Berkant Avci

    2   Abteilung für Innere Medizin, Rheumatologie, Medical Park Antalya Hospital, Antalya, Türkiye
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Zusammenfassung

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, deren Therapie sich durch frühzeitige Diagnose, zielgerichtete Behandlungsstrategien und den Einsatz von biologischen (bDMARDs) und zielgerichteten synthetischen krankheitsmodifizierenden Medikamenten (tsDMARDs) erheblich verbessert hat. Dennoch verbleibt ein relevanter Anteil von Patienten in einem schwer behandelbaren Zustand (difficult-to-treat RA), bei dem trotz moderner Therapien keine Remission oder geringe Krankheitsaktivität erreicht wird. Dieser Artikel analysiert neue immunmodulatorische Therapieansätze, die zum Ziel haben, diese Behandlungslücke zu schließen. Ein zentrales neues Konzept ist die Modulation von inhibitorischen Immun-Checkpoints. Der PD-1-Agonist Rosnilimab zeigte in einer Phase-2b-Studie bei mittelschwerer bis schwerer RA deutliche klinische Verbesserungen bei einem günstigen Sicherheitsprofil. Im Gegensatz zu klassischen Zytokinblockaden zielt Rosnilimab darauf ab, die T-Zell-Homöostase wiederherzustellen, indem es pathogene T-Zellen mit hohem PD-1-Gehalt moduliert sowie dezimiert und regulatorische T-Zellen induziert. Ein verwandter Wirkstoff, Peresolimab, bestätigte das Prinzip des PD-1-Agonismus, wurde aber nicht weiterentwickelt. Andere immunologische Zielmoleküle wie BTLA oder CD122 befinden sich derzeit in der präklinischen Testphase. Bispezifische Antikörper (bsAbs) stellen einen weiteren innovativen Therapiebereich dar. Es werden hauptsächlich zwei Ansätze verfolgt: 1. duale Zytokinblockade, zum Beispiel gegen TNF und IL-17A (ABT-122) oder TNF und IL-6 (V5–3), mit dem Ziel synergistischer Effekte bei redundanter Entzündungsaktivität; 2. T-Zell-Engager, die zytotoxische T-Zellen gegen autoreaktive B-Zellen (z. B. CD19xCD3, Blinatumomab) oder Plasmazellen (BCMAxCD3, Teclistamab) richten. Erste klinische Daten deuten auf eine deutliche Verringerung der Krankheitsaktivität und der pathogenen Autoantikörper hin. Andere bispezifische Moleküle, wie Imvotamab (CD20xCD3), werden derzeit erprobt. Antikörper-Glukokortikoid-Konjugate stellen ebenfalls einen interessanten therapeutischen Ansatz dar. Die CAR-T-Zelltherapie ist derzeit der intensivste therapeutische Ansatz. Erste Fallberichte zeigen, dass RA-Patienten nach einer Anti-CD19- oder CD20/CAR-T-Zelltherapie – ursprünglich gegen maligne Erkrankungen eingesetzt – eine medikamentenfreie Remission von mehr als einem Jahr erreichen können. Neben den B-Zellen rücken auch synoviale Fibroblasten (FAP-positive Zellen) als Zielstrukturen in den Fokus. In präklinischen Modellen zeigten FAP-CAR-T-Zellen eine gezielte Depletion von proinflammatorischen Stromazellen und eine Remission der Arthritis. Darüber hinaus werden regulatorische CAR-T-Zellen (CAR-Tregs) als neue Strategie zur Immunsuppression diskutiert. Diese neuen Therapien unterscheiden sich grundlegend in ihrer Zielstruktur, ihrem Wirkmechanismus und ihrer Anwendungsmodalität. Während PD-1-Agonisten eine Weiterentwicklung der biologischen Therapien darstellen, versprechen bispezifische Antikörper eine größere Zielgenauigkeit und CAR-T-Zellen potenziell kurative Wirkungen. Kosten, Komplexität und mögliche Nebenwirkungen sind jedoch die größten Herausforderungen. Parallel zur klinischen Entwicklung sind prädiktive Biomarker entscheidend, um personalisierte Behandlungsentscheidungen zu ermöglichen. Die RA-Therapie steht daher vor einem möglichen Paradigmenwechsel: weg von vorwiegend symptombekämpfenden Ansätzen hin zu immunologisch gezielten und potenziell kurativen Interventionen. Die nächsten Jahre werden zeigen, welche dieser innovativen Strategien ihren Weg in die klinische Praxis finden werden – mit dem langfristigen Ziel, eine Remission oder Heilung für alle Patienten zu erreichen.

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory autoimmune disease whose therapeutic management has improved significantly through early diagnosis, treat-to-target strategies, and the use of biologic (bDMARDs) and targeted synthetic (tsDMARDs) disease-modifying drugs. Nevertheless, a relevant proportion of patients remain in a difficult-to-treat state (difficult-to-treat RA), failing to achieve remission or low disease activity despite modern therapies. This article analyses new immunomodulatory therapeutic approaches with the aim of closing this treatment gap. A central new concept is the modulation of inhibitory immune checkpoints. The PD-1 agonist rosnilimab demonstrated significant clinical improvements with a favourable safety profile in a phase 2b study in moderate-to-severe RA. In contrast to classic cytokine blockades, rosnilimab aims to restore T-cell homeostasis by depleting pathogenic PD-1 high T cells and inducing regulatory T cells. A related agent, peresolimab, confirmed the principle of PD-1 agonism, but was not developed further. Other immunological targets, such as BTLA or CD122, are currently undergoing preclinical testing. Bispecific antibodies (bsAbs) represent another innovative field of therapy. Two main approaches are being pursued: (1) dual cytokine blockade – for example against TNF and IL-17A (ABT-122) or TNF and IL-6 (V5–3) – aimed at achieving synergistic effects in the presence of redundant inflammatory activity; (2) T-cell engagers that target cytotoxic T cells against autoreactive B cells (e. g. CD19xCD3, blinatumomab) or plasma cells (BCMAxCD3, teclistamab). Initial clinical data indicate significant reductions in both disease activity and pathogenic autoantibodies. Other bispecific molecules, such as imvotamab (CD20xCD3), are currently under clinical investigation. Antibody-glucocorticoid conjugates also represent a promising therapeutic approach. CAR T-cell therapy is currently the most intensive form of therapy. Case reports show that RA patients can achieve drug-free remission for more than a year after anti-CD19 or CD20/CAR T cell therapy, which was originally developed for malignant diseases. In addition to B cells, synovial fibroblasts (FAP-positive cells) are increasingly recognised as potential target structures. In preclinical models, FAP CAR T cells achieved targeted depletion of pro-inflammatory stromal cells and induced remission of arthritis. In addition, regulatory CAR T cells (CAR-Tregs) are being explored as a novel strategy for local immunosuppression in joints. These new therapies differ fundamentally in their target, mechanism of action, and mode of application. While PD-1 agonists represent an evolution of biological therapies, bispecific antibodies offer greater targeting precision, and CAR T cells hold the potential for curative effects. However, costs, complexity and potential side-effects are key challenges. Alongside clinical development, predictive biomarkers are crucial to enable personalised treatment decisions. RA therapy is therefore facing a potential paradigm shift: from predominantly symptom-controlling approaches towards immunologically targeted and potentially curative interventions. The next few years will show which of these innovative strategies will make their way into clinical practice, with the long-term goal of achieving remission or cure for all patients.

Schlüsselwörter

Rheumatoide Arthritis - Therapie - Modulation immunologischer - Checkpoints - Bispezifische Antikörper - CAR-T-Zelltherapie

Keywords

rheumatoid arthritis - treatment - bispecific antibodies - CAR T cell therapy - immune checkpoint modulation


Publication History

Received: 08 August 2025

Accepted: 11 August 2025

Article published online:
16 October 2025

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