Richtungsweisende Entwicklungen in der Frühdiagnostik und Behandlung von präklinischen und manifesten Demenzen

Liebe Leserinnen, liebe Leser,

lange Zeit hat sich in der Entwicklung von neuen Strategien zur Behandlung und in der Frühdiagnostik von präklinischen und manifesten Demenzen wenig getan. Die Entwicklung von Amyloid-Targeting-Therapien (ATT) haben zwar eine biologische Wirksamkeit in der Rückführung von erhöhten Ablagerungen des pathophysiologisch relevanten Amyloid-β Peptids bei der Alzheimer-Krankheit (AD) erbracht, aber die klinischen Erfolge in der Abschwächung des Verfalls der geistigen Leistungsfähigkeit ließen auf sich warten [1]. Die ATT bestehen aus humanisierten Antikörpern vom Immunoglobulin G1 Typ, binden an verschiedene Aggregationsstufen des Aβ-Peptids und führen zu einer Abräumung der vermehrten Amyloid-β Ablagerungen im Gehirn bei der AD. In den letzten Jahren wurden jedoch neue ATT wie beispielsweise Lecanemab und Donanemab in randomisierten Kohortenstudien getestet, die zu ersten psychometrisch und testpsychologisch in verschiedenen Skalen messbaren Erfolgen gegenüber der Placebo Bedingung führten [2, 3]. Mittlerweile sind in Deutschland Lecanemab und Donanemab zur krankheitsmodifizierenden Therapie der frühen AD zugelassen. Lecanemab hat bereits die Marktautorisierung erhalten, ist in Deutschland seit September 2025 verfügbar und wird in einem Artikel dieses Themenheftes [4] in seinem Wirkmechanismus, seinen möglichen Nebenwirkungen aber auch in der möglichen praktischen Handhabung referiert. Zwischenzeitlich ist in Deutschland auch Donanemab zugelassen und wird voraussichtlich ab November 2025 eingesetzt werden können. Richtungsweisend an diesen Entwicklungen ist die Modifikation des Krankheitsprozesses der AD, der durch die rückläufigen Amyloid-Ablagerungen in der Amyloid-Positronen Emission Tomographie (PET) sowie durch die Änderungen der Plasmabiomarker einer AD-Pathologie [5, 6] sichtbar wird und kombiniert ist mit einer Verlangsamung des kognitiven Abbaus und der Progression einer kognitiven Beeinträchtigung in ein nächsthöheres Stadium. Ein weiterer zukunftsträchtiger Erfolg von Lecanemab und Donanemab besteht darin, dass diese Medikamente bereits im Frühstadium der AD, also bei der leichten kognitiven Störung einzusetzen sind, bei dem es bislang noch keine zugelassenen Standardmedikamente gibt. Gerade die Anwendung von neuropsychologischen Instrumenten zur verbesserten Frühdiagnostik der AD von verschiedenen kognitiven Bereichen zur Erfassung einer besonders frühen leichten kognitiven Beeinträchtigung (frühes MCI) wird daher entscheidend sein, um Patienten für den frühen sekundär-präventiven Einsatz der ATT zu identifizieren. Dieser innovative Ansatz wird in einem Übersichtsartikel dieses Themenheftes [7] durch die Erläuterung der neuropsychologischen Früh- und Differentialdiagnostik dargestellt. Die Frühdiagnostik ist wichtig für die Detektion der häufig vorkommenden AD, aber dient auch dazu, um auch seltene Ursachen von kognitiven Störungen (wie bei Morbus Wilson, siehe CME-Fortbildungsartikel [8]) nicht zu übersehen. Die Autorinnen [7] beschreiben Klassifikationskriterien für die Einordnung von früh auftretenden kognitiven Einschränkungen und zeigen systematisch die derzeit dafür zur Verfügung stehenden neuropsychologischen Testbatterien auf. Zur Frühdiagnostik der AD gehört neben der neuropsychologischen Erhebung der geistigen Leistungsfähigkeit auch die Erfassung von biologischen Signaturen von fehlgefalteten Proteinen in Körperflüssigkeiten wie dem Liquor cerebrospinalis und dem Blut. Eine weitere wegweisende Entwicklung beginnt mit der Untersuchung von Blutbiomarkern zur Detektion einer Hirn Beta-Amyloidose, denn mittlerweile gibt es Hinweise, dass gerade frühe pathologische Veränderungen der Amyloid-Peptide im Blut bereits nachweisbar sind, wenn andere Untersuchungsverfahren wie das Amyloid-PET noch keine AD-Pathologie aufweisen [9]. Die Blutbiomarker einer AD Pathologie wie phosphoryliertes Tau Protein 217 und die Ratio Amyloid-β 1–42/ Amyloid 1–40 können hochdurchsatzfähig gemessen werden und weisen mit einer hohen Sensitivität und Spezifität eine Gehirn Beta-Amyloidose nach [10, 11]. Zu den Blut-basierten Biomarkern bei der AD bietet ein Artikel in diesem Themenheft zur Demenz [12] einen aktuellen Überblick. Die AD-Blutbiomarker werden in Deutschland derzeit jedoch noch nicht zur alleinigen Diagnostik empfohlen, sondern sollten jeweils unter Berücksichtigung des Liquors oder des Amyloid-PETs validiert werden. Somit werden in diesem Heft wesentliche Entwicklungen auf dem Gebiet der Frühdiagnostik der AD mittels neuropsychologischer Testverfahren unter Zuhilfenahme von blutbasierter Diagnostik, aber auch der krankheitsmodifizierenden Therapie der präklinischen als auch klinischen Alzheimer-Demenz präsentiert. Diese Innovationen werden die zukünftige Diagnostik und Therapie der AD erheblich verändern und prägen.

Niels Hansen & Jens Wiltfang

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
06. November 2025

• Literatur

• 1 Collij LE, Bollack A, La Joie R, Shekari M, Bullich S, Roé-Vellvé N, Koglin N, Jovalekic A, Garciá DV, Drzezga A, Garibotto V, Stephens AW, Battle M, Buckley C, Barkhof F, Farrar G, Gispert JD. ; AMYPAD consortium Centiloid recommendations for clinical context-of-use from the AMYPAD consortium. Alzheimers Dement 2024; 20: 9037-9048
• 2 van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023; 388: 9-21
• 3 Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, Lu M, Ardayfio P, Sparks J, Wessels AM, Shcherbinin S, Wang H, Monkul Nery ES, Collins EC, Solomon P, Salloway S, Apostolova LG, Hansson O, Ritchie C, Brooks DA, Mintun M, Skovronsky DM. TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023; 330: 512-527
• 4 Hansen N, Wiltfang J. Krankheitsmodifizierende Therapie mit Lecanemab bei früher Alzheimer-Demenz. Fortschritte Neurologie und Psychiatrie. 2025 93: 453–460
• 5 McDade E, Cummings JL, Dhadda S, Swanson CJ, Reyderman L, Kanekiyo M, Koyama A, Irizarry M, Kramer LD, Bateman RJ. Lecanemab in patients with early Alzheimer’s disease: detailed results on biomarker, cognitive, and clinical effects from the randomized and open-label extension of the phase 2 proof-of-concept study. Alzheimers Res Ther 2022; 14: 191
• 6 Gueorguieva I, Willis BA, Chua L, Chow K, Ernest CS, Wang J, Shcherbinin S, Sims JR, Chigutsa E. Donanemab exposure and efficacy relationship using modeling in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y) 2023; 9: e12404
• 7 Schild K, Bartels C. Klinische und neuropsychologisch-operationalisierte Kriterien zur Früherkennung eines Mild Cognitive Impairment: Eine Übersicht und kritische Einordnung. Fortschritte Neurologie und Psychiatrie. 2025
• 8 Reuner U, Dinger J. Morbus Wilson- das Wichtigste ist: „daran zu denken“. Fortschritte Neurologie und Psychiatrie. 2025; 93: 474–494
• 9 Milà-Alomà M, Tosun D, Schindler SE, Hausle I, Petersen KK, Li Y, Dage JL, Du-Cuny L, Saad ZS, Saef B, Triana-Baltzer G, Raunig DL, Coomaraswamy J, Baratta M, Meyers EA, Mordashova Y, Rubel CE, Ferber K, Kolb H, Ashton NJ, Zetterberg H, Rosenbaugh EG, Sabandal M, Shaw LM, Bannon AW, Potter WZ. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI); Foundation for the National Institutes of Health (FNIH) Biomarkers Consortium Plasma Aβ and Phosphorylated Tau as Predictors of Amyloid and Tau Positivity in Alzheimer’s Disease Project Team. Timing of Changes in Alzheimer’s Disease Plasma Biomarkers as Assessed by Amyloid and Tau PET Clocks.Ann Neurol 2025; 98: 508-523
• 10 Doecke JD, Chenna A, Lo M, Badal Y, Yee B, Martone R, Petropoulos C, Fowler CJ, Laws S, Rainey-Smith SR, Martins RN, Rowe CC, Masters CL, Winslow J. Combining Lumipulse p-tau217 and Aβ42/40 as confirmatory tests for Aβ positivity prior to disease-modifying therapy. Alzheimers Dement 2025; 21: e70707
• 11 Morgado B, Klafki HW, Bauer C. et al. Evaluation of a fully automated assay for the measurement of plasma pTau217 and a composite score integrating the ratio Aβ1-42/1-40 as biomarkers of Alzheimer’s disease. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2025;
• 12 Hansen N, Wiltfang J. Neues zur Blutbiomarker gestützten Frühdiagnostik der Vorstufen einer Alzheimer-Demenz. Fortschritte Neurologie und Psychiatrie 2025; 93: 446-452