Diagnostik und Therapie der Hypophosphatasie im Kindes- und Jugendalter

Zusammenfassung

Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene genetische metabolische Erkrankung, welche aufgrund einer verminderten Alkalischen Phosphatase-Aktivität zu Problemen an Knochen, Muskeln, Zähnen aber auch zahlreichen weiteren Organsystemen führen kann. Letztlich handelt es sich um eine Multisystemerkrankung mit sehr variablem klinischen Phänotyp bzw. Schweregrad, die alle Altersgruppen betreffen kann und zu einer signifikanten Mortalität und Morbidität bei den betroffenen Familien führt. Die klinische Verdachtsdiagnose kann durch laborchemische Bestimmung der AP-Aktivität und der Substrate PLP und PEA im Urin sowie bildgebende Maßnahmen und eine humangenetische Testung erhärtet werden. Eine Anbindung betroffener Familien an ein erfahrenes Zentrum mit multidisziplinärer Betreuung erscheint sinnvoll. Neben zahlreichen supportiven Behandlungsmaßnahmen stellt die Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa stellt eine zugelassene effektive und gut verträgliche Therapie zur Behandlung des „Knochenphänotyps“ bei betroffenen Kindern dar. Langzeitdaten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit sollen u. a. im Rahmen eines internationalen Registers erfasst werden.

Abstract

Hypophosphatasia (HPP) is a rare inborn error of bone and mineral metabolism caused by missense mutations in the ALPL gene and low alkaline phosphatase activity. It results in a progressive, metabolic disease with involvement of different organs including bone, muscle, teeth, kidney, gastrointestinal tract, lung and the nervous system. HPP may affect all age groups and often results in a multisystemic disease with significant morbidity and mortality. Diagnosis is supported by a consistent medical history, laboratory analyses of circulating ALP activity and substrate levels of PLP and urinary PEA, imaging and genetic testing. Affected families should be followed by an experienced multidisciplinary team. In addition to a multitude of supportive measures, Asfotase alfa is approved for long-term enzyme replacement therapy in patients with pediatric-onset HPP to treat bone manifestations of the disease. In clinical trials this treatment has been shown to improve survival, rickets and functional outcomes in severely affected children. Further data to evaluate risks and benefits are collected in an international registry.

Schlüsselwörter

Hypophosphatasie - Alkalische Phosphatase - Multisystemerkrankung - Diagnostische Kriterien - Enzymersatztherapie

Keywords

hypophosphatasia - alkaline phosphatase - multisystemic disease - diagnostic criteria - enzyme replacement therapy

• Literatur

• 1 Mornet E, Hofamnn C, Bloch-Zupan A. et al. Clinical utility gene card for: hypophosohatasia – update 2013. Eur J Hum Genet 2014; 22
• 2 Hofmann C, Girschick H, Seefried L. et al. Diagnostik und Management der Hypophosphatasie. uni-med. 2021 2. Auflage
• 3 Hofmann C. Klinik und Diagnostik der Hypophosphatasie im Kindesalter. Osteologie 2017; 26: 32-35
• 4 Hofmann C, Benoit C, Girschick H. Hypophosphatasie im Kindesalter. arthritis +rheuma 2023; 43: 113-119
• 5 Seefried L, Genest F, Hofmann C. et al. Diagnosis and treatment of hypophophatasia. Calcif Tissue Int 2025; 116: 46
• 6 Mornet E, Taillandier A, Domingues C. et al. Hypophosphatasia: a genetic-based nosology and new insights in genotype-phenotype correlation. Eur J Hum Genet 2021; 29: 289-299
• 7 Vogt M, Girschick H, Schweitzer T. et al. Pediatric hypophosphatasia: lessons learned from a retrospective single-center chart review of 50 children. Orphanet J Rare Dis 2020; 15: 212
• 8 Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Ozono K. et al. Asfotase alfa treatment improves survival for perinatal and infantile Hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 334-342
• 9 Collmann H, Mornet E, Gattenlohner S. et al. Neurosurgical aspects of childhood hypophosphatasia. Childs Nerv Syst 2009; 25: 217-223
• 10 Khan AA, Brandi ML, Rush ET. et al. Hypophosphatasia diagnosis current state oft the art and proposed diagnostic criteria for children and adults. Osteoporos Int 2024; 35: 431-438
• 11 Hofmann C, Girschick H, Mornet E. et al. Unexpeced high intrafamilial phenotypic variability observed in hypophosphatasia. Eur J Hum Genet 2014; 22: 1160-1164
• 12 Beck C, Morbach H, Wirth C. et al. Whole-body MRI in the childhood form of hypophosphatasia. Rheumatol Int 2011; 31: 1315-1320
• 13 Girschick HJ, Schneider P, Haubitz I. et al. Effective NSAID treatment indicates that hyperprostaglandinism is affecting the clinical severity of childhood hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis 2006; 1: 24
• 14 Girschick HJ, Mornet E, Beer M. et al. Chronic multifocal non-bacterial osteomyelitis in hypophosphatasia mimicking malignancy. BMC Pediatr 2007; 7: 3
• 15 Genest F, Seefried L. Subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures in hypophosphatasia-not atypical at all. Osteoporos Int 2018; 29: 1815-1825
• 16 Seefried L, Baumann J, Hemsley S. et al. Efficacy of anti-sclerostin monoclonal antibody BPS804 in adult patients with hypophosphatasia. J Clin Invest 2017; 127: 2148-2158
• 17 Whyte MP, Greenberg CR, Sakman NJ. et al. Enzyme-replacement therapy in life threatening hypophosphatasia. N Engl J Med 2012; 366: 904-913
• 18 Whyte MP, Madson KL, Phillips D. et al. Asfotase alfa therapy for children with hypophosphatasia. JCI Insight 2016; 1: e85971
• 19 Whyte MP, Simmons JH, Moseley S. et al. Asfotase alfa therapy for infants and children with hypophosphatasia: 7 years outcome of a single-arm, open-label, phase 2 extension trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 93-105
• 20 Hofmann C, Harmatz P, Vockely J. et al. Efficacy and safelty of asfotase alfa in infants and young children with hypophosphatasia: a phase 2 open-label study. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 2735-2747
• 21 Kishnani P, Rockman-Greenberg C, Rauch F. et al. Five year efficacy and safety of asfotase alfa therapy for adults and adolescents with hypophosphatasia. Bone 2019; 121: 149-162
• 22 Högler W, Seefried L. Novel therapeutic options for hypophosphatasia. J Bone Miner Res 2025; 40: 451-453