Direkte und NK-Zell vermittelte Antitumoreffekte durch Proteasomhemmung beim Hepatozellulären Karzinom

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) weist gegenüber zahlreichen therapeutischen Anstrengungen eine ausgesprochene Therapieresistenz auf. Innovative Therapiestrategien konzentrieren sich daher auf moderne Substanzen mit anti-neoplastischer oder immunmodulatorischer Aktivität, indem z.B. eine Antitumoraktivität durch Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) in vivo erreicht werden kann. Eine NK Zell-Aktivierung kann u.a. durch Tumor-assoziierte Liganden der NKG2D-Familie erreicht werden. In dieser Arbeit haben wir die direkten und NK-Zell vermittelten Wirkungen einer Proteasom-Inhibition auf HCC-Zellen untersucht.

Humane Hepatom-Zelllinien, primäre humane Hepatozyten mehrerer Spender (PHH) und humane NK-Zellen wurden mit dem Proteasominhibitor Bortezomib kultiviert. Charakterisiert wurden das Wachstum und die Viabilität der Tumor- und PHH-Zellen, sowie Änderungen der NKG2D-Liganden, spezifische Induktion einer NK-Zellzytotoxizität und IFN-gamma Produktion von NK-Zellen.

Nach prolongierter Inkubation von HepG2, Huh7 und PLC/PRF/5 Zellen mit Bortezomib konnte bereits bei niedrigen Konzentrationen (IC50 2.4–7.7 nmol/l) eine deutliche Wachstumshemmung nachgewiesen werden. Diese niedrigen Dosen Bortezomib führten zusätzlich zu einer Erhöhung von mRNA-Spiegeln der NKG2D-Liganden MICA und MICB, gefolgt von einer Zunahme von MICA/B an der Zelloberfläche der Tumorzellen, was zu einer erhöhten IFN-gamma Produktion bei kokultivierten NK-Zellen und zu einer NKG2D-restringierten Zytotoxizität gegenüber Hepatomzellen führte. Vergleichbare Effekte konnten durch weitere Proteasominhibitoren nachgewiesen werden. Im Gegensatz hierzu konnte bei PHH weder eine Hochregulation von NKG2D-Liganden noch eine Zunahme der NK-Zell Zytotoxizität beobachtet werden.

Zusammenfassend bewirkt niedrig dosiertes Bortezomib eine zweifache Antitumoraktivität beim HCC durch direkte Hemmung von Tumorzellen und durch eine NKG2D-abhängige NK-Zell vermittelte Zytotoxizität ohne vergleichbare Effekte bei primären Hepatozyten. Aufgrund dieser Daten könnte niedrig dosiertes Bortezomib in Kombination mit einem immuntherapeutischen Ansatz wie z.B. einem adoptiven NK-Zelltransfer eine vielversprechende Therapiealternative beim HCC darstellen.