Clinical and biochemical investigations in vitamin B₆-dependent seizures.

Abstract

Clinical and electroencephalographic observations in two new cases of pyridoxine-dependent seizures in two families.

Case 1:

Some hours after birth a state of hyperexcitability and generalized single myoclonic convulsions was followed by grand-mal seizures. Pyridoxine therapy was started 18 days after birth (2 mg/day). Five days after withdrawing pyridoxine at the age of 7 weeks a seizure occurred. It could not be influenced by 60 mg phenobarbital i. m., but stopped at once after 50 mg pyridoxine i. v. Under treatment with 3—5 mg pyridoxine daily the patient remained free of seizures, and exhibited normal psychomotoric development and an inconspicuous EEG

Case 2:

Atypical late manifestation of seizures occurred at the age of 3œ months, 9 days after changing to a commercial formula which offered less than 0.6 mg vitamin B₆ daily. Seven days later the diagnosis of vitamin Independent seizures was confirmed, as an injection of 375 mg pyridoxine during the convulsions not only stopped the seizures at once but also normalized the EEG pattern which was recorded simultaneously. Oral administration of 40 mg and later 10 mg pyridoxine daily prevented further seizures and allowed normal development. Two siblings of this patient had died of seizures at the age of 10 weeks and 1 year, respectively. Pyridoxine-dependent convulsions were not diagnosed. The elder of this two children had developed severe brain damage. Analysis of tryptophan metabolism in case 2: The metabolites of tryptophan were determined in the urine before and after loading with 1-tryptophan. Under prolongated pyridoxine therapy a normal excretion pattern was observed. The amounts of oxidative tryptophan metabolites excreted (kynurenine, kynurenic acid, 3-hydroxy-kynurenine, xanthurenic acid, and 3-hydroxy-anthranilic acid) were reduced significantly when pyridoxine therapy was discontinued. A grand-mal seizure which occurred 12 days after withdrawing pyridoxine was stopped by injecting 200 mg pyridoxine i. v. The urinary tryptophan metabolites diminished continuously during the following days and finally fell to zero. A normal pattern was observed between the 10th and 20th day after therapy had been restarted. A substance which proved to be 8-hydroxy-quinaldic acid was found in minimal amounts in the urine after pyridoxine therapy was interrupted. This abnormal metabolite was increased significantly one day before the seizure occurred. 8-hydroxy-quinaldic acid could not be detected during pyridoxine treatment, nor could it be found in the urine of healthy children and adults. Experimental injections of 8-hydroxy-quinaldic acid i. v. in rats induced short convulsions. Tryptophan loading in the eldest sibling of case 2 failed to increase the excretion of kynurenic acid, xanthurenic acid, and 3-hydroxy-anthranilic acid in the urine.

Zusammenfassung

Dokumentation des klinischen und elektroenzephalographischen Verlaufes von 2 weiteren Fällen Vitamin-B₆-abhängiger Säuglingskrämpfe in 2 Familien.

1. Fall

Am ersten Lebenstag Entwicklung von Grand-Mal-Anfällen aus einem Hyperexzitabilitäts-Syndrom und generalisierten Einzel-Myoklonien. Beginn der Pyridoxin-Behandlung am 18. Lebenstag mit 2 mg/Tag. Im Alter von 7 Wochen wird ein Krampfanfall 5 Tage nach Pyridoxin-Entzug durch 60 mg Phenobarbital i.m. nicht beeinflußt, dagegen durch 50 mg Pyridoxin i.v. sofort kupiert. Unter einer Dauertherapie von 3 bis 5 mg Pyridoxin täglich Anfallsfreiheit, normale psychomotorische Entwicklung und unauffälliges EEG.

2. Fall

Atypisch späte Manifestation der Krämpfe im Alter von 3œ Monaten, 9 Tage nach Umstellung auf eine Nahrung, die weniger als 0,6 mg Vitamin B₆ enthält. Wenige Tage später Sicherung der Diagnose Vitamin-B₆-abhängiger Krämpfe, da i.v. Injektion von 300 mg Pyridoxin nicht nur den Anfall sofort kupiert, sondern auch das gleichzeitig abgeleitete EEG schlagartig normalisiert. Unter 40 bzw. später 10 mg Pyridoxin täglich oral erfolgen normale Entwicklung und Anfallsfreiheit.

Zwei Geschwister von Fall 2 waren im Alter von 10 Wochen bzw. 1 Jahr an therapieresistenten Krämpfen verstorben, ohne daß ein Verdacht auf ein Vitamin-B₆-abhängiges Krampfleiden aufgekommen war. Das länger überlebende Kind hatte einen schweren Zerebralschaden entwickelt.

Tryptophan-Stoffwechseluntersuchungen bei Fall 2: Die Abbauprodukte des Tryptophans werden im Urin vor und nach Belastung mit L-Tryptophan bestimmt. Unter Pyridoxin-Langzeittherapie wird ein normales Ausscheidungsmuster festgestellt. Nach Absetzen von Pyridoxin nimmt die Ausscheidung der oxydativen Abbauprodukte (Kynurenin, Kynurensäure, 3-Hydroxy-kynurenin, Xanthurensäure und 3-Hydroxy-anthranilsäure) deutlich ab. Zwölf Tage nach Absetzen von Pyridoxin erfolgt ein Grand-Mal-Anfall, der durch 200 mg Pyridoxin i.v. sofort kupiert werden kann. Trotz der hohen Vitamin-B₆-Gabe nimmt die Ausscheidung der Tryptophan-Metabolite weiter ab bis auf Null. Eine Normalisierung wird erst zwischen dem 10. und 20. Tag nach Wiederaufnahme der Pyridoxin-Therapie beobachtet.

Nach Absetzen der Pyridoxin-Therapie wird nach einigen Tagen eine Substanz in minimalen Mengen ausgeschieden, die nach Isolierung als 8-Hydroxychinaldinsäure identifiziert werden konnte. Einen Tag vor dem Krampfanfall wird dieser Metabolit stark vermehrt ausgeschieden. Sein Nachweis ist unterPyridoxin-Therapie nicht möglich. Im Urin von gesunden Kindern und Erwachsenen kann dieser Metabolit nicht nachgewiesen werden. Bei der Ratte erzeugt die Substanz nach i.v. Injektion kurze Krämpfe.

Bei dem ältesten gesunden Geschwisterkind von Fall 2 erfolgt nach Tryptophan-Belastung keine vermehrte Ausscheidung der oxydativen Abbauprodukte Kynurensäure, Xanthurensäure und 3-Hydroxy-anthranilsäure.

Vitamin B₆-dependent seizures - EEG patterns - tryptophan metabolism - 8-hydroxy-quinaldic acid