Untersuchungen über die analgetischen, morphinantagonistischen und morphinartigen Wirkungen von Morphinantagonisten an normalen und morphinabhängigen Tieren^*

Zusammenfassung

Die analgetischen, morphinähnlichen und morphinantagonistischen Wirkungen der Morphinantagonisten Pentazocine, Cyclazocine, Cyclorphan und N-allyl-Normorphin wurden an normalen und morphinabhängigen Ratten sowie an normalen Kaninchen untersucht und zu den Wirkungen von morphinähnlichen Analgetika in Beziehung gesetzt.

Analgetische Wirkungen wurden im Vokalisationstest an der Ratte und im Zahntest am Kaninchen bestimmt.

Dabei ergab sich, daß Pentazocine, Cyclazocine und Cyclorphan die nach dem Reiz anhaltende Vokalisation der Ratte (VN) ebenso hemmen wie die untersuchten morphinähnlichen Analgetika. Die Vokalisation während des Reizes (V) wird durch die morphinähnlichen Analgetika ebenfalls stark, durch die Morphinantagonisten Pentazocine, Cyclazocine und Cyclorphan dagegen nur geringgradig beeinflußt.

N-allyl-Normorphin hemmt auch die Reaktion VN in geringerem Maße als die morphinähnlichen Analgetika.

Die durch elektrischen Reiz der oberen Schneidezähne ausgelöste Leckreaktion des Kaninchens wird durch die untersuchten Morphinantagonisten deutlicher beeinflußt als ein durch den gleichen Reiz hervorgerufener Kieferöffnungsreflex.

Die Wirkungen von Morphin auf die Reakionen VN und V der Ratte werden durch Methamphetamin verstärkt, durch Reserpin abgeschwächt.

Methamphetamin verstärkt auch die Wirkungen aller untersuchten Morphinantagonisten auf diese Reaktionen.

Der Einfluß von Pentazocine auf die Reaktion V wird durch Reserpin vermindert, seine Wirkung auf die Reaktion VN dagegen entweder nicht beeinflußt oder geringgradig verstärkt. Reserpin verstärkt auch die Wirkung von Cyclazocine und N-allyl-Normorphin auf die Reaktion VN, beeinflußt jedoch die Wirkungen dieser Stoffe auf die Reaktion V nicht.

Der Einfluß von Morphin auf die Reakionen VN und V werden durch alle untersuchten Morphinantagonisten mit Ausnahme von Pentazocine abgeschwächt.

Pentazocine verstärkt die Morphinwirkung auf die Reaktion VN, während es die Wirkung von Morphin auf die Reaktion V nicht verändert.

Morphinähnliche Analgetika hemmen bei adäquater Dosierung die bei morphinabhängigen Ratten nach 18stündigem Morphinentzug auftretenden Entzugssymptome.

Cyclazocine, Pentazocine und Cyclorphan provozieren bei diesen Tieren zusätzliche Entzugssymptome, wenn sie in kleinen Dosen gegeben werden, in hohen Dosen heben sie jedoch einen Teil der Entzugssymptome auf.

Bei nicht im Entzug befindlichen morphinabhängigen Ratten provozieren alle untersuchten Morphinantagonisten Entzugssymptome. Unter dem Einfluß von mittleren Dosen N-allyl-Normorphin, Cyclazocine und Pentazocine erreichen die Entzugssymptome ein Maximum. Nach sehr hohen Dosen sind die Entzugssymptome dagegen schwächer ausgeprägt, oder überhaupt nicht vorhanden.

Die Ergebnisse werden unter dem Gesichtspunkt der klinischen Wirkung von Morphinantagonisten und morphinähnlichen Analgetika diskutiert.

^* Herrn Prof. Dr. Dr. W. Wirth zum 70. Geburtstag gewidmet.

Summary

Investigations on the analgesic, morphine-like and morphine-antagonistic actions of the morphine-antagonists pentazocine, cyclazocine, cyclorphan and N-allyl-normorphine with normal and morphine-dependant rats as well as normal rabbits are described and related to the actions of the morphine-like analgesics.

Analgesic activity was assessed by the vocalisation-test in the rat and by the tooth-pulp-test in the rabbit.

It was found that pentazocine, cyclazocine and cyclorphan as well as the morphine-like analgesics investigated, inhibited the vocalisation after-discharge of the rat (VN).

On the other hand vocalisation during the Stimulus (V) is strongly influenced by the morphine-like analgesics but only slightly influenced by the morphine-antagonists pentazocine, cyclazocine and cyclorphan.

The reaction VN is also inhibited less by N-allyl-normorphine than by the morphine-like analgesics.

The licking reaction of the rabbit evoked by electrical Stimulation of the upper incisors is more markedly influenced by the morphine-antagonists investigated than a jaw-opening reflex evoked by the same stimulus.

The actions of morphine on the reaction VN and V of the rat are increased by methamphetamine and weakened by reserpine. Methamphetamine also increases the actions of all the morphine-antagonists investigated on these reactions.

The influence of pentazocine on the reaction V is diminished by reserpin, its action on the reaction VN on the other hand remains either uninfluenced or is slightly increased.

Reserpin increases also the action of cyclazocine and N-allyl-normorphine on the reaction VN, but does not influence the actions of these substances on the reaction V.

The influence of morphine on the reaction VN and V is diminished by all morphine-antagonists investigated with the exception of pentazocine.

Pentazocine increases the morphine actions on the reaction VN, whilst it does not influence the action of morphine on the reaction V.

In adequate dosage the morphine-like analgesics inhibit the withdrawal symptoms occurring in morphine-dependent rats after 18 hours withdrawal of morphine.

In these animals cyclazocine, pentazocine and cyclorphan evoke additional withdrawal symptoms when they are given in small doses. In higher dosis, however, they relieve a number of withdrawal symptoms.

In morphine-dependent rats not in withdrawal, all the morphine-antagonists investigated evoke withdrawal symptoms.

The intensity of these withdrawal symptoms increases to a maximum after administration of medium range dosis of N-allyl-normorphine, cyclazocine and pentazocine. After very high doses the symptoms become less intense or do not occur at all.

The results are discussed from the point of view of the clinical actions of morphine-antagonists and morphine-like analgesics.