Problems Involved in the Pharmacological Investigation of Anticonvulsant Drugs by Electroshock Methods

Summary

The electroshock tests used for evaluating anticonvulsant drugs are briefly described; viz. maximal electroshock test, electroshock threshold test, hydration electroshock threshold test, “psychomotor” seizure test. All of these tests employ motor seizures as criterion, and are of only limited value in predicting the clinical efficacy of a compound. This is particularly true for the widely used maximal electroshock test, a method suitable as an initial screening test, but which permits no further conclusions to be made; established antiepileptic drugs inhibit the motor seizures but not the cerebral convulsions seen in the EEG. In view of this fact experiments were performed in which areas in the mesencephalic reticular formation were stimulated, inducing a tonic extensor seizure without the appearance of convulsion potentials in the diencephalon and telencephalon. These motor seizures, induced in the brain stem, can be inhibited by e. g. diphenylhydantoin.

The afterdischarge experiment, with evaluation of the stimulation threshold, and duration and spreading of the convulsion potentials, permits a certain classification of the antiepileptic drugs. Carbamazepine, phenacemide and phenytoin exert an effect chiefly on the cortical seizures; phenobarbital, diazepam, and, to a lesser extent, phenytoin and carbamazepine, influence the diencephalic seizures; diazepam, and, again to a lesser extent, phenobarbital and carbamazepine, are active against seizures induced in the limbic system.

Zusammenfassung

Es werden zunächst die für die Auswertung von Antikonvulsiva verwendeten Elektroschocktests besprochen; es sind das der maximale Elektroschock, der Elektroschockkrampfschwellentest, der hyponaträmische Elektroschockkrampfschwellentest und der “psychomotorische” Krampftest. Alle diese Tests benutzen motorische Krampfkriterien. Sie besitzen für die Voraussage der klinischen Brauchbarkeit nur begrenzten Wert. Dies gilt auch für den am meisten verwendeten maximalen Elektroschocktest, der sich zwar als Methode für die erste Screeninguntersuchung eignet, aber sonst keine weiteren Schlüsse gestattet; bekannte Antiepileptika beseitigen bei diesem Test zwar die motorischen Erscheinungen, aber nicht den im EEG erfaßten zerebralen Krampfablauf. Aufgrund dieser Beobachtung wurden Versuche mit Stimulation von Reizpunkten in der mesenzephalen Retikularis durchgeführt. Bei Reizung dieses Areals kommt es zum tonischen Streckkrampf ohne Ausbreitung der elektrographisch erfaßten Krampfpotentiale ins Di- und Telenzephalon. Auch diese im Hirnstamm induzierten motorischen Krampferscheinungen lassen sich z. B. durch Diphenylhydantoin aufheben.

Der Nachentladungsversuch, bei dem Reizschwelle, Krampfdauer und Ausbreitung der elektrischen Potentiale die Kriterien sind, gestattet eine gewisse Gliederung der Antiepileptika: Carbamazepin, Phenacemidum und Phenytoin wirken bevorzugt auf kortikale Krämpfe, Phenobarbital, Diazepam und schwächer Phenytoin und Carbamazepin auf dienzephale Krämpfe und Diazepam und schwächer Phenobarbital und Carbamazepin auf Krämpfe, die im limbischen System ausgelöst werden.