Recherches expérimentales sur les possibilités d'utilisation du Bore¹⁰ dans le traitement des gliomes intra-crâniens par la capture des neutrons lents

SUMMARY

For some years now there have been numerous publications in the world literature drawing attention to the possibility of using radio-active isotopes in the diagnosis of brain tumours. On the other hand very little consideration has been given to the treatment of the tumours by radio-isotopes, at any rate, in the European literature.

There is, nevertheless, little doubt that the essential problem in neurosurgery relating to the intracranial gliomas is no longer one of diagnosis but rather one of treatment, the results of which have scarcely improved since the time of CUSHING, in spite of the numerous technical advances now at our disposal.

This is why I wish to draw the attention of the readers of “Neurochirurgia” to the work carried out at the Massachusetts General Hospital, Boston and the Atomic Laboratories at Brookhaven, Long Island. Interested by the early work appearing in the Anglo-Saxon literature on the possibilities of treatment by slow neutrons, and by the new perspectives which this seemed to open up in the disappointing treatment of gliomas, I have sought to establish an experimental basis for proceeding to clinical trials.

It is known that the reaction of capture of slow neutrons by atoms of Boron¹⁰ is accompanied by the emission of alpha particles possessing great energy (2.79 M.e.V.) and this can be used to destroy cancer cells in situ. In order to achieve this it is first necessary to secure a uniform distribution of the atoms of Boron¹⁰ in the tissue to be destroyed, which is then subjected to an intense bombardment of slow neutrons in a nuclear reactor.

I wished to test the possibility of this method of treating intracranial gliomas, and, by using experimental cerebral tumours in the mouse I have studied the different factors which influence the selective concentration of Boron in a cerebral tumour. I have seen that with certain compounds of Boron, and particularly with tri-isopropanolamine borate, it is possible to obtain a concentration of Boron in the tumour seven times greater than in the normal cerebral tissue.

Afterwards, by irradiation with slow neutrons of cultures of normal and of tumour cells, I have worked out the dosage of Boron and of slow neutrons which is lethal for the tumour cells, and I have compared the relative sensitivity of normal and tumour cells in culture, to this type of radiation. I have thus been able to show that a given dose of slow neutrons will leave normal nerve tissue unharmed while destroying tumour cells, if the concentration of Boron in the latter is five times greater than that in the normal tissue.

In spite of the encouraging features of these experimental results, this work has brought out two factors which are likely to limit considerably the possibilities of applying this reaction of slow neutron capture in the treatment of intracranial gliomas. These are essentially the very poor penetration of the slow neutrons (which would prevent the treatment of a subcortical tumour through the intact cranium) and the high concentration of Boron in the skin, the muscles and particularly in the skull (the level approaches that found in the actual tumour).

Therefore, in actual fact, irradiation with slow neutrons is only likely to be used, at the end of an operation, with the skull open, to complete the surgical efforts at removing a glioma. It is in this spirit that there has been built at Boston, in the Massachusetts Institute of Technology, an operating theatre adjacent to a nuclear reactor.

The future alone will tell if this new technique has at last solved the difficult problem of treating the intracranial gliomas.

ZUSAMMENFASSUNG

Seit einigen Jahren sind zahlreiche Veröffentlichungen in der Weltliteratur erschienen, die sich auf die Anwendungsmöglichkeit radio-aktiver Isotope in der Diagnostik intracranieller Tumoren beziehen. Dagegen hat man über die Behandlung dieser Tumoren mit Radio-Isotopen wenig gehört, am wenigsten in der europäischen Literatur.

Ohne Zweifel liegt das Hauptproblem der Neurochirurgie nicht mehr so sehr in der Diagnostik als vielmehr in der Behandlung der intracraniellen Gliome, zumal sich die Operationsergebnisse seit CUSHING trotz erheblicher technischer Fortschritte kaum verbessert haben.

Es wird daher die Aufmerksamkeit auf eine Arbeit, die am Massachusetts General Hospital in Boston und an den Atomlaboratorien von Brookhaven (Long Island) durchgeführt wurde, gelenkt. Angeregt durch die ersten angelsächsischen Arbeiten über die therapeutische Anwendung langsamer Neutronen und durch die neuen Perspektiven der symptomatischen Behandlung intracranieller Gliome, wurde versucht, die experimentellen Grundlagen für die klinische Fragestellung zu erarbeiten.

Bekanntlich wird der Neutroneneinfang durch ¹⁰Bo-Atome von einer Emission von Alpha-Teilchen begleitet, die eine große Energie besitzen (2,79 MEV), und kann zur Zerstörung von Krebszellen in situ verwandt werden. Hierzu sucht man zunächst eine gleichmäßige Verteilung der ¹⁰Bo-Atome in dem zu zerstörenden Gewebe zu erreichen, um dieses dann dem Neutronenfluß eines Kernreaktors auszusetzen.

Um diese Methode in der Behandlung intracranieller Gliome anwenden zu können, wurden an experimentellen Hirntumoren der Maus verschiedene Bedingungen untersucht, die zu einer bevorzugten Borkonzentration im Hirntumor führen. Es konnte gezeigt werden, daß mit bestimmten Borverbindungen, besonders mit dem Triisopropanolaminborat, im Tumor eine siebenmal höhere Borkonzentration als im normalen Hirngewebe zu erreichen war.

Ferner wurden die für die Tumorzellen notwendige Bormenge und die Dosis letalis der langsamen Neutronen bestimmt, indem Kulturen normaler und tumorveränderter Nervenzellen dem Neutronenbeschuß ausgesetzt wurden. Auch wurde in der Kultur das jeweilige Verhalten der normalen und der Tumorzellen auf diese Bestrahlungsart verglichen. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß eine gegebene Neutronenmenge normale Nervenzellen nicht angreift, dagegen aber Tumorzellen zerstören kann, wenn die Borkonzentration in den letzteren fünfmal höher als im normalen Hirngewebe ist.

Trotz dieser ermutigenden experimentellen Ergebnisse zeigten die Untersuchungen doch zwei Tatsachen, die die Anwendung des Neutroneneinfangs in der Behandlung intracranieller Gliome erheblich einzuengen scheinen. Einmal ist dies die geringe Durchdringungsfähigkeit der langsamen Neutronen, die das erfolgreiche Angehen eines subcortical gelegenen Tumors bei intaktem Schädel weitgehend verhindern, zum anderen die hohe Borkonzentration in Haut, Muskeln und besonders im knöchernen Schädel (fast so hoch wie im Tumor selbst).

Zur Zeit kann daher die Bestrahlung mit langsamen Neutronen nur bei offenem Schädel im Anschluß an die Operation, als zusätzliche Maßnahme in der Behandlung der Gliome angesehen werden. Aus diesem Grund wird am Massachusetts Institute of Technology in Boston ein neurochirurgischer Operationssaal konstruiert, an den ein Kernreaktor angeschlossen ist.

Erst die Zukunft wird lehren, ob diese neue Technik schließlich den erhofften Erfolg in der Behandlung intracranieller Gliome bringen kann.

RESUMEN

Este trabajo, realizado en el General Hospital de Massachussets y en los Laboratorios Atomicos de Brookhaven (Long Island) está basado sobre el hecho de que la reacción de captura de los neutrones lentos por los átomos de boro 10, se acompaña de la emisión de partículas alfa, que poseen una gran energía (2,79 millones de electrovoltios) que pueden utilizarse para destruir en situ a las células cancerosas. Estudios realizados sobre tumores experimentales en ratas, han demostrado una preferencia de localización del boro 10 en forma de triisopropanolamina por el tejido tumoral en comparación con el tejido cerebral normal.

La posibilidad de explotación de este hecho para la acción terapéutica sobre el glioma humano se encuentra, sin embargo, contraindicada por dos factores: 1° la débil penetración de los nentrones en la calota craneal. 2° la gran concentración de boro en la piel, los músculos y el cráneo. La irradiación por neutrones lentos no podría pues servir, más que para al final de las intervenciones a cráneo abierto, completar el tratamiento quirúrgico de los gliomas. Esta es la razón por la cual en Boston, en el Instituto Tecnológico de Massachussets una sala de neurocirugía incluso en un reactor nuclear.