Differentielle Effekte eine PPARg Aktivierung auf das Wachstum von Barrettkarzinomzellen in vitro und in vivo

Hintergrund: In vitro Daten deuten auf einen chemopräventiven Effekt einer pharmakologischen Aktivierung des nukleären Hormonrezeptors Peroxisomen Proliferator Activated Receptor (PPARg) bei zahlreichen Tumoren hin. Unsere bisherigen Untersuchungen zur Rolle von PPARg im Epithel des gastroösophag. Übergangs haben eine Überexpression von PPARg im Barrett-Ösophagus und Barrettkarzinom gezeigt. In dieser Arbeit untersuchten wir in vitro und in vivo die Effekte einer PPARg Aktivierung auf Zellwachstum, Apoptose und Proliferation. Methoden: Die Barrettkarzinomzelllinie OE33 wurde mit 30, 60, 90µM Pioglitazone (Pio) bzw. dem Vehikel DMSO als Kontrolle stimuliert. Parallel erfolgten Untersuchungen zur Zellproliferation und Apoptose. Zudem wurden OE33 Zellen in BALB/c nu/nu Mäuse(Nacktmäuse) subcutan injiziert. In einem Kurzzeit- und einem Langzeitversuch wurden die Tiere mit Actos® (Pioglitazone) oder Vehikel behandelt und das Tumorwachstum gemessen. Am Versuchsende wurden die Tumoren explantiert und die Proliferationsrate mittels Ki67 Färbung sowie die Apoptoserate mittels Tunel-Assay bestimmt. Ergebnisse: In vitro führte die PPARg Stimulation zu einer hochsignifikanten dosis- und zeitabhängigen Reduktion der Zellmenge von OE33 Zellen aufgrund einer Zunahme der Apoptose. Im Gegensatz hierzu zeigten die in vivo Untersuchungen sowohl im Kurzzeit- als auch im Langzeitversuch eine Steigerung des Tumorwachstums der mit Actos® behandelten Tiere insbesondere durch eine deutliche Zunahme der Proliferation. Im Langzeitversuch fand sich zudem auch eine Hemmung der Apoptose. Zusammenfassung: Die Ergebnisse unserer in vitro Untersuchungen decken sich mit der bisherigen Datenlage bei anderen Tumoren. Die unter PPARg Aktivierung aufgetretene unerwartete Tumorexpansion in unserem in vivo Tumormodell weist auf wesentlich komplexere Wirkmechanismen einer PPARg Aktivierung in vivo als in vitro hin. Vor einem chemopräventiven Einsatz von PPARg Liganden sollten deren biologische Effekte auf das Tumorwachstum in vivo besser charakterisiert werden.