Menschliches Wachstumshormon^*

Zusammenfassung

Obwohl ein wachstumsförderndes Prinzip des Hypophysenvorderlappens seit langem bekannt ist, haben erst die Arbeiten mit menschlichem Wachstumshormon die Erkennung der Rolle des somatotropen Hormons (STH) beim stoffwechselgesunden und kranken Menschen möglich gemacht. Auf Grund eigener Erfahrungen werden Extraktion, Reinigung, Jodierung und radioimmunologische Bestimmung des menschlichen STH beschrieben. Das eigene Präparat zeigte eine einzige Präzipitationsbande in der Immunelektrophorese und war sowohl zur Messung von humanem STH im Serum als auch zur Behandlung von Zwergund Minderwuchs brauchbar. Bei stoffwechselgesunden Kindern werden im Nüchternserum Werte zwischen 10 und 20, bei Erwachsenen zwischen 0,5 und 5,0 ng/ml gemessen. Nach Insulin-Hypoglykämie und Arginin-Infusionen wurden bei stoffwechselgesunden Probanden Anstiege auf das Fünf- bis Zehnfache des Ausgangswertes verzeichnet. Diese Anstiege fehlten nicht nur bei allen untersuchten Fällen von hypophysärem Zwergwuchs, sondern auch bei zehn von 15 Patienten mit einfachem jugendlichem Minderwuchs vor und nach der Pubertät. Die restlichen fünf Fälle wiesen nur subnormale Erhöhungen der Serum-STH-Konzentrationen nach Provokation auf. Da anderweitige endokrine Störungen fehlten, wird ein isolierter Defekt (hypothalamischer oder hypophysärer Genese) des Sekretionsmechanismus von STH angenommen. Das Krankheitsbild des „einfachen Minderwuchses” wird somit auf einen „isolierten reaktiven Hyposomatotropismus” zurückgeführt. Er scheint der Behandlung mit menschlichem Wachstumshormon zugänglich zu sein. Ein kompletter reaktiver Hyposomatotropismus warde weiter bei Wachstumsstörungen im Rahmen des unbehandelten jugendlichen Cushing-Syndroms, Myxödems und Diabetes insipidus beobachtet, ein inkompletter bei beginnendem jugendlichem Diabetes mellitus und der Adipositas des Erwachsenen. Im Gegensatz hierzu zeigten sieben Fälle von Turner-Syndrom unter allen Bedingungen nur normale Werte im Serum; sie reagierten auch nicht auf die Behandlung mit Wachstumshormon. Bei Akromegalen wurden einheitlich erhöhte STH-Werte (10 bis 450 ng/ml) bereits im Nüchternserum gemessen. Der Hypersomatotropismus wurde unmittelbar durch die Yttrium-90-Implantation in die Hypophyse beeinflußt, ebenso bildeten sich die Weichteilveränderungen innerhalb von Tagen zurück. Die Messung des STH-Spiegels bei der Akromegalie hat sich uns als souveränes Mittel sowohl zur Diagnosestellung als auch zur Kontrolle der Implantationstherapie bewährt. Bei klassischen hypophysären Zwergen (25 Fälle) kann menschliches STH (zweimal 2,5 mg/Woche intramuskulär) Beschleunigungen des linearen Wachstums von 0,5 bis 1 cm pro Monat bewirken. Bei mehrjähriger Therapie wird die Wirkung geringer. Sie kann durch Antikörperbildung gegen das speziesidentische (homologe, allogène) Hormon zu jedem Zeitpunkt neutralisiert werden. Das Problem der ausreichenden Versorgung mit Ausgangsmaterial, menschlichen Hypophysen, ist ungelöst.

Summary

A growth-promoting principle has been known for a long time to exist in the anterior pituitary. But only the more recent work on human growth hormone has made it possible to elucidate the role of the somatropic hormone (STH) in metabolically normal and abnormal persons. Personal investigations on the extraction, purification, iodination and radioimmunological determination of human STH are described. The finished preparation has only one precipitation band by immuno-electrophoresis and can be used in measuring human STH in serum as well as for treating dwarfism and other forms of deficient growth. — In metabolically normal children the fasting serum level was between 10 and 20, in adults between 0.5 and 5.0 ng./ml. After insulin hypoglycaemia and arginine infusions metabolically normal persons showed a five to ten-fold increase from the control level. This rise was absent not only in all patients with hypophyseal dwarfism but also in 10 of 15 patients with simple juvenile growth deficiency before and after puberty. In the other five there were merely subnormal rises in serum STH concentration after provocation. Since there were no other endocrinal disturbances an isolated defect (of hypothalamic or hypophyseal origin) in the secreting mechanism of STH is assumed. — The disease picture of “simple deficient growth” is thus thought to be caused by “isolated reactive hyposomatotropism". It is apparently susceptible to treatment with human growth hormone. Complete reactive hyposomatotropism is also found in growth disturbances in untreated juvenile Cushing's syndrome, myxoedema and diabetes insipidus, while an incomplete one was noted in early juvenile diabetes mellitus and adult obesity. In contrast, seven cases of Turner's syndrome showed normal serum values in all circumstances: they did not react to administration of growth hormone. In acromegaly there were always raised STH levels (10—45 ng./ml.) even in fasting serum. Hypersomatotropism was directly affected by Yttrium-90 implantation into the hypophysis; similarly, soft-tissue changes regressed within a few days. Measurement of STH levels in acromegaly has proved to be the method of choice in diagnosis as well as in the control of implantation therapy. — In classical hypophyseal dwarfism (25 cases) administration of human STH (2.5 mg. twice weekly i.m.) may increase linear growth by 0.5 to 1.0 cm. per month. The effect decreases if treatment is carried on for several years. The growth effect may be neutralized at any time as a result of antibody formation against species-identical (homologous, allogenous) hormone. — The problem of obtaining sufficient amounts of the starting substance, human hypophysis, remains unsolved.

Resumen

Hormona humana del crecimiento

Aunque desde antiguo se conoce el principio propulsor del crecimiento del lóbulo anterior de la hipófisis, sólo los trabajos con la hormona humana del crecimiento han hecho posible conocer el papel de la hormona somatotropa (STH) en el enfermo y en el metabólicamente sano. A base de las experiencias propias se describen la obtención, purificación, yodación y determinación radioinmunológica de la STH humana. El propio preparado mostró una banda única de precipitación en la inmunoelectroforesis, pudiéndose usar tanto para medir la STH humana en el suero como también para el tratamiento del enanismo y de la baja estatura. En el suero en ayunas de niños metabólicamente sanos se midieron valores que oscilaban entre 10 y 20 ngr/ml y en los adultos entre 0,5 y 5 ngr/ml. Tras la hipoglucemia insulínica y las infusiones de arginina se registraron, en los sujetos metabólicamente sanos, aumentos de cinco a diez veces superiores a los valores de partida. Estos aumentos faltaban no sólo en todos los casos estudiados de enanismo hipofisario, sino también en 10 de 15 pacientes de talla baja, simple juvenil, antes y después de la pubertad. Los otros cinco casos mostraron solamente elevaciones subnormales de las concentraciones de STH sérico tras la provocación. Como no se presentaron alteraciones endocrinas de otro tipo, se admite un defecto aislado del mecanismo secretor de STH (de génesis hipotalámica o hipofisaria). El cuadro clínicodel “bajo de estatura simple” se atribuye, por tanto, a un “hiposomatotropismo reactivo aislado". El tratamiento con la hormona humana de crecimiento parece ser accesible. Un completo hiposomatotropismo reactivo se observó, además, en los trastornos del crecimiento, en el marco del síndrome, sin tratar, del Cushing juvenil, del mixemeda y de la diabetes insípida, y uno imcompleto en la diabetes mellitus juvenil incipiente y en la obesidad del adulto. En oposición a ésto mostraron siete casos de síndrome de Turner, bajo todas las condiciones, sólo valores normales en el suero, no reaccionando tampoco al tratamiento con la hormona del crecimiento. En las acromegalias ya se midieron valores de STH uniformemente elevados (10 a 450 ngr/ml) en el suero en ayunas. El hipersomatotropismo fué influenciado directamente por la implantación de itrio-90 en la hipófisis, asimismo involucionaron las alteraciones de las partes blandas en el plazo de días. La medición de la cifra de STH en la acromegalia nos ha dado buen resultado como medio soberano para sentar el diagnóstico y para controlar el tratamiento de implantación. En enanos hipofisarios clásicos (25 casos) puede dar lugar la STH humana (dos veces por semana 2,5 mgr intramuscularmente) a aceleraciones del crecimiento lineal de 0,5 a 1 cm por mes. En los tratamientos de varios años es su efecto más pequeño, pudiendo ser neutralizado en todo momento por la formación de anticuerpos frente a la hormona de idéntica especie (homologa, alógena). El problema del aporte suficiente con la substancia de partida, hipófisis humanas, está sin resolver.