Einfluss der mittels MRT bestimmten mikrovaskulären Permeabilität auf die Akkumulation von Vinorelbine in experimentellen Xenograft-Tumoren

Zusammenfassung

Ziel: Evaluierung des Einflusses der mittels kontrastverstärkter MRT bestimmten vaskulären Permeabilität auf die Anreicherung makromolekularer Zytostatika in Tumoren. Material und Methoden: Subkutan implantierte MDA-MB 435-Tumoren wurden mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab in einer Einzeldosis von 0,1 mg (n = 5) bzw. 1,0 mg (n = 10) behandelt oder erhielten NaCl-Lösung (Kontrolltiere, n = 8). 24 h später erfolgte ein Albumin-(Gd-DTPA)₃₀-verstärktes, dynamisches MRT, welchem die i. v. Gabe des Zytostatikum Vinorelbine unmittelbar voranging. Die Vinorelbine-Konzentrationen der Tumoren wurden anschließend mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatografie quantifiziert. Tumor-Permeabilitäten (K^PS) wurden anhand der MRT-Daten unter Einsatz eines pharmakokinetischen Modells bestimmt. Ergebnisse: K^PS-Werte lagen in der Kontrollgruppe, der 0,1 mg- und der 1,0 mg-Gruppe bei 3,70 ± 1,12, 1,95 ± 0,70 und 0,75 ± 0,46 µl min^–1cm^–3. K^PS war in der Kontrollgruppe signifikant höher als in der 1,0 mg-Bevacizumab-Gruppe (p < 0,05). Vinorelbine-Konzentrationen wurden in der Kontrollgruppe, der 0,1 mg- und der 1,0 mg-Gruppe bestimmt als 409,4 ± 109,7, 387,5 ± 47,5 und 250,7 ± 71,9 ng/g. Diese Unterschiede waren nicht signifikant. K^PS und Vinorelbine-Konzentrationen korrelierten moderat und signifikant (r = 0,49, p < 0,05). Schlussfolgerung: Aufgrund der positiven Korrelation zwischen K^PS und Vinorelbine-Konzentrationen kann die eingesetzte Technik möglicherweise zur prognostischen Abschätzung der Akkumulation makromolekularer Zytostatika und zur Optimierung einer individualisierten Tumortherapie beitragen.

Abstract

Purpose: To determine the effects of MRI-assayed vascular leakiness on the delivery of macromolecular therapeutics to tumors. Materials and Methods: MDA-MB 435 tumors, subcutaneously implanted into nude rats were treated with a single dose of bevacizumab at levels of 0.1 mg (n = 5) or 1.0 mg (n = 10) or received saline (control animals, n = 8). After 24 hours, albumin-(Gd-DTPA)₃₀-enhanced MRI was performed. Just prior to MRI, the cytotoxic drug vinorelbine was administered intravenously. Upon completion of the MR experiment, tumor vinorelbine concentrations were quantified by high performance liquid chromatography (HPLC). Vascular leakiness (K^PS) was calculated based on the MRI data using a pharmacokinetic model. Results: K^PS was calculated as 3.70 ± 1.12 (control tumors), 1.95 ± 0.70 (0.1 mg group) and 0.75 ± 0.46 µl min^–1cm^–3 (1.0 mg group). K^PS was significantly higher in the control group compared to the 1.0 mg bevacizumab group. Vinorelbine concentrations were measured as 409.4 ± 109.7 (control tumors), 387.5 ± 47.5 (0.1 mg group) and 250.7 ± 71.9 (1.0 mg group). These differences were not significant. A moderate and significant correlation was found between K^PS and Vinorelbine concentrations in tumors (r = 0.49, p < 0.05). Conclusion: MRI-assayed K^PS based on dynamic MRI enhanced by albumin-(Gd-DTPA)₃₀ correlated significantly with vinorelbine accumulation in experimental xenograft tumors under angiogenesis inhibition. Thus, the MRI technique applied in our study could potentially help to predict accumulation of macromolecular cytotoxic drugs and to optimize individual therapeutic regimes in tumors.

Key words

MR diffusion/perfusion - animal investigations - angiogenesis - monoclonal antibodies - neoplasms - chemotherapy

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