Zur Pharmakokinetik von Ethambutol bei Gesunden und Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz

Zusammenfassung

Nach einmaliger oraler Gabe von 25 mg Ethambutol (Myambutol^®) pro kg Körpergewicht betrug die maximale Serumkonzentration bei elf gesunden Probanden im Mittel 2 μg/ml und fiel bis zur zehnten Stunde auf 0,4 μ/ml ab. Das ergab eine Eliminationshalbwertzeit von 4¹/₆ Stunden. Die Gesamtrecovery im 24-Stunden-Urin lag bei 46,2% der zugeführten Dosis. Innerhalb von 36 Stunden wurden mit dem Stuhl durchschnittlich 136,5 mg entsprechend 9,1% der verabreichten Menge ausgeschieden. Im Gegensatz dazu betrug die mittlere Eliminationshalbwertzeit im dialysefreien Intervall bei sechs bilateral nephrektomierten Patienten 7Œ Stunden; sie war damit um annähernd 40% länger als bei Gesunden. Der Einfluß der Dialyseverfahren auf Serumkonzentrationen und Elimination des Tuberkulostatikums war unterschiedlich: Während 30stündiger Peritonealdialyse ergaben sich nach 25 mg/kg oral im Mittel eine maximale Serumkonzentration von 3,6 μg/ml und eine Halbwertzeit von 5¹/₆ Stunden. Durchschnittlich wurden in 96020 ml Dialysat 584 mg, das sind 35,3% der applizierten Dosis, ausdialysiert. Bei achtstündiger Hämodialyse betrugen nach ebenfalls 25 mg/kg oral der maximale Wirkstoffspiegel 3,8 μg/ml, die Halbwertzeit 2¹/₆ Stunden und die Dialysance im Mittel 34,8 ml/min. Während die Ausscheidung im Stuhl bei sechs bilateral Nephrektomierten über 36 Stunden im dialysefreien Intervall mit 7,9% der zugeführten Menge gegenüber der normaler Probanden keinen sicheren Unterschied aufwies, fanden sich bei gleicher Dosierung deutlich höhere Serumspiegel bei terminal niereninsuffizienten Patienten. Um bei terminaler Niereninsuffizienz unter Dialysebedingungen einen Wirkspiegel aufrechtzuerhalten, der sicher den Bereich der minimalen Hemmkonzentration gegenüber Mycobacterium tuberculosis erfaßt, müssen bei 30stündiger Peritonealdialyse pro 24 Stunden 17,8 mg/kg, nach achtstündiger Hämodialyse 23 mg/kg und während des dialysefreien Intervalls pro 24 Stunden 17,9 mg Ethambutol pro kg Körpergewicht nachgegeben werden.

Summary

Maximal serum concentration of ethambutol, after a single oral dose of 25 mg/kg body-weight, was 2 μg/ml in 11 healthy subjects and fell to 0.4 μg/ml by the tenth hour, an elimination half-life of 4¹/₆ hours. Total recovery in 24-hour urine was 46.2% of the administered dose. Faecal elimination within 36 hours averaged 136.5 mg, 9.1% of the administered dose. In contrast, the mean elimination half-life during the dialysis-free interval in six bilaterally nephrectomized patients was 7Œ hours, i.e. almost 40% longer than normal. The effect of dialysis on serum concentration and elimination of ethambutol varied. During a 30-hour peritoneal dialysis maximal serum concentration averaged 3.6 μg/ml and a half-life of 5¹/₆ hours after an oral dose of 25 mg/kg. An average of 584 mg ethambutol were eliminated in 96020 ml dialysate, 35.3% of the administered dose. During an eight-hour haemodialysis, also after a dose of 25 mg/kg by mouth, maximal serum concentration was 3.8 μg/ml, half-life was 2¹/₆ hours and the average amount dialysed was 34.8 ml/min. In the six nephrectomized patients faecal elimination over 36 hours during a dialysis-free interval was 7.9% of the administered dose, not significantly different from normal. But the serum levels in the patients with terminal renal failure was significantly higher than normal at the same dose level. In order to maintain an effective concentration in patients being dialysed for terminal renal failure (effective minimal haemoconcentration against M. tuberculosis) 17.8 mg/kg must be given per 24 hours during a 30-hour peritoneal dialysis, 23 mg/kg after eight-hour haemodialysis, and 17.9 mg ethambutol/kg per 24 hours during any dialysis-free interval.

Resumen

Acerca de la farmacocinética del etambutol en sanos y pacientes con insuficiencia renal terminal

Después de una sola administración de 25 mg de etambutol (Myambutol^®) por kilo de peso corporal alcanzó la concentración sérica máxima en once probandos sanos 2 μg/ml, por término medio, descendiendo hasta 0,4 μg/ml a las diez horas. Esto dió un semitiempo de eliminación de cuatro horas y diez minutos. El recovery total en la orina de 24 horas fue del 46,2% de la dosis administrada. En el plazo de 36 horas se eliminaron por las heces, por término medio, 136,5 mi, lo que corresponde a un 9,1% de las cantidades administradas. En cambio, el semitiempo medio de eliminación alcanzó 7Œ horas en seis pacientes nefrectomizados bilateralmente durante los intervalos libres de diálisis, siendo pues cerca de un 40% más largo que el de los sanos. La influencia de la diálisis sobre las concentraciones séricas y eliminación del tuberculostático era diversa: durante las 30 horas de diálisis peritoneal resultaron por término medio, tras la administración oral de 25 mg/Kg, una concentración sérica máxima de 3,6 μg/ml y un semitiempo de cinco horas y diez minutos. Por término medio se eliminaron en 96020 ml de líquido dializado 584 mg, es decir el 35,3% de las dosis aplicadas. En la hemodiálisis de ocho horas alcanzaron, igualmente tras la administración oral de 25 mg/Kg, el índice máximo de actividad 3,8 μg/ml, el semitiempo dos horas y diez minutos y el producto de la diálisis 34,8 ml/min por término medio. Mientras que la eliminación por las heces, en seis nefrectomizados bilateralmente, durante más de 36 horas en el intervalo libre de diálisis no mostraba ninguna diferencia segura, con un 7,9% de la cantidad administrada, frente a los probandos normales, se encontraron con la misma dosis índices séricos mucho más elevados en los pacientes con insuficiencia renal terminal. Con objeto de conservar un índice activo bajo condiciones de diálisis en la insuficiencia renal terminal, el cual abarque con seguridad los límites de la concentración mínima de inhibición frente al Mycobacterium tuberculosis, tienen que administrarse 17,8 mg por kilo de peso corporal en 24 horas en las diálisis peritoneales de 30 horas, 23 mg por kilo de peso corporal en la hemodiálisis de 8 horas y 17,9 mg durante los intervalos libres de diálisis.