Knochenmarksschädigung bei immunsuppressiver Therapie der juvenilen rheumatoiden Arthritis und des Still-Syndroms mit Azathioprin^*

Zusammenfassung

30 Kinder, die wegen rheumatoider Arthritis mit viszeralen Begleitmanifestationen, Still-Syndroms, Subsepsis allergica Wissler und Kollagenosen unter immunsuppressiver Therapie mit Azathioprin standen, wurden hinsichtlich ihrer Blut- und Knochenmarksveränderungen untersucht. Neben fortlaufender Kontrolle des Blutstatus wurden bei 17 Patienten 30 Knochenmarkspunktionen, in neun Fällen mit vorausgehender Vergleichsuntersuchung, vorgenommen. Bei allen Knochenmarksuntersuchungen wurden auch die Kern- und Zelldurchmesser der Erythroblasten gemessen und Kernvolumen-Verteilungskurven angefertigt. Im Blutbild lassen sich die Auswirkungen der Azathioprin-Therapie auf die Hämatopoese schwer erkennen. Fast regelmäßig kommt es zu einem meist harmlosen Abfall der Granulozytenzahl, der aber plötzlich in eine Agranulozytose übergehen kann. Eine Anämisierung ist relativ selten, es zeigt sich aber eine Tendenz zur Makrovolumie und Hyperchromasie, die Thrombozytenzahl sinkt nur bei schwerer Schädigung bedrohlich ab. Im Knochenmark führt die Azathioprin-Therapie zu einer toxischen Störung der Hämatopoese, die sich in drei Phasen darstellt: megaloblastäre Reifungsstörung der Erythropoese, Reifungsstörung der Granulopoese, toxische Panmyelopathie. Es wird empfohlen, die Azathioprin-Höchstdosis von 3,0 mg/kg nur acht Wochen anzuwenden und dann auf eine Toleranzdosis zu reduzieren. Bei den regelmäßigen Blutuntersuchungen ist auf das Auftreten einer stärkeren Anisozytose, einer Makro-volumie und Hyperchromasie der Erythrozyten zu achten. Die Dosis ist beim Absinken der absoluten Granulozytenzahl unter 2 000/mm³ zu reduzieren, die Therapie beim Absinken unter 1500/mm³ sofort abzusetzen. Eine Weiterbehandlung muß von dem Ergebnis einer Knochenmarkspunktion abhängig gemacht werden.

Summary

Thirty children, receiving immunosuppressive treatment with azothioprine for rheumatoid arthritis with visceral manifestations, Still's disease, allergic subsepsis of Wissler or collagenosis, were investigated with regard to changes in blood and bone-marrow picture. In addition to serial control of the blood picture, 30 bone-marrow punctures were performed in 17 patients, in nine with preceding control studies. In all bone-marrow tests both nuclear and cell diameters of red blood cells were measured and nuclear-volume distribution curves constructed. The effects of azothioprine treatment on haematopoiesis was difficult to demonstrate in blood. Almost always there was a, usually harmless, fall in granulocytes, which could however suddenly turn into an agranulocytosis. Occurrence of anaemia was relatively rare but there was a tendency towards macrovolaemia and hyperchromasia; platelet counts fell to dangerous levels only with severe damage. – Azathioprine treatment causes toxic disorder of haematopoiesis in the bone-marrow which is in three phases: megaloblastic disturbance of maturation of erythropoiesis, maturation disorders of granulopoiesis and toxic panmyelopathy. It is suggested that the maximal doses of azathioprine of 3.0 mg/kg be used for only eight weeks, and the dose then be reduced to a tolerance level. In serial blood tests the occurrence of marked anisocytosis, macrovolaemia and hyperchromasia of red blood cells is especially to be looked for. If the absolute granulocyte count falls below 2000/mm³, the dose should be reduced and the drug discontinued completely if the count falls below 1500/mm³. If treatment is to be resumed, bone-marrow puncture should be performed first.

Resumen

Lesiones de la médula ósea en la terapéutica inmunosupresora con azatioprina de la artritis reumatoide juvenil y del síndrome de Still

30 niños que se encontraban sometidos a una terapéutica inmunosupresora con azatioprina debido a una artritis reumatoide con manifestaciones viscerales concomitantes, síndrome de Still, subsepsis alérgica de Wissler y colagenosis, fueron explorados con respecto a sus alteraciones hematológicas y de médula ósea. Junto a los controles continuos del hemograma se llevaron a cabo en 17 pacientes 30 punciones de la médula ósea, en nueve casos previa exploración comparativa. En todos los análisis de la médula ósea, se midieron también los diámetros celular y nuclear de los eritroblastos, y se elaboraron curvas de distribución del volumen nuclear. En el cuadro hemático sólo con dificultad se pueden reconocer los efectos de la terapéutica con azatioprina sobre la hematopoyesis. Casi regularmente se presenta una caída, casi siempre innocua, del número de granulocitos, pero que puede convertirse súbitamente en una agranulocitosis. La producción de anemia es relativamente rara, manifestándose en cambio una tendencia a la macrovolemia e hipercromasia; el número de trombocitos desciende amenazadoramente sólo en las lesiones graves. En la médula osea da lugar la terapéutica con azatioprina a un trastorno tóxico de la hematopoyesis que se desarrolla en tres fases: trastorno megalo-blástico de la maduración eritropoyética, trastorno de maduración granulopoyética y panmielopatía tóxica. Se recomienda emplear la dosis máxima de 3,0 mg/Kg sólo ocho semanas y reducir luego a una dosis de tolerancia. En los análisis sanguíneos regulares hay que tener en cuenta la aparición de una anisocitosis más intensa, de una macrovolemia y de una hipercromasia de los eritrocitos. Al descender el número absoluto de granulocitos por debajo de 2000/mm³ hay que reducir la dosis y si es inferior a 1500/mm³ se ha de interrumpir inmediatamente el tratamiento. La continuación del tratamiento tiene que hacerse dependiente del resultado de la punción de la médula ósea.