Zur Therapie des Prostata-Karzinoms mit Stilboestroldiphosphat

Zusammenfassung

Die zur Behandlung des Prostata-Karzinoms verwandten Oestrogene hemmen die Zellteilung. Das Stilboestrol wird durch die Phosphorylierung zum Diphosphat in eine pharmakologisch unwirksame und gut wasserlösliche Form gebracht, in der es intravenös injiziert werden kann. In dem an sauren Phosphatasen besonders reichen Gewebe der Prostata und des Prostata-Karzinoms wird aus dem Diphosphat die Phosphorsäure abgespalten und das wirksame Stilboestrol infolge seiner Schwerlöslichkeit angereichert. Das nicht gespaltene Stilboestroldiphosphat wird schnell wieder als Natrium-Salz aus dem Körper ausgeschieden. 1954 wurde in der Literatur über das Auftreten ausgedehntem Blutungsherde und Störungen der Blutgerinnung bei Patienten mit einem Prostatakarzinom berichtet, die man mit Stilboestroldiphosphat behandelt hatte. Als Ursache für das Blutungsübel wurden eine Leberschädigung und eine Intoxikation durch die Zerfallsprodukte des Tumors angesehen. Von anderer Seite wurdeg eine Vergiftung durch die Kalzium-Ionen fällenden Phosphorsäureester und die bei der fermentativen Spaltung freiwerdenden Phosphate als Ursachen für die Haemorrhagien angeschuldigt. Es wird nun gezeigt, daß es auf Grund theoretischer Überlegungen gar nicht zu erwarten ist, daß nach der Injektion der therapeutischen Dosis von 0,5 g Stilboestroldiphosphat der Blutkalziumspiegel soweit sinkt, daß es zu einer nachweisbaren Störung der Blutgerinnung kommen kann. Diese Überlegungen werden durch Experimente in vitro und in vivo bestätigt. Selbst wenn man zu Blut das Stilboestroldiphosphat in einer Konzentration zusetzt, wie sie nur nach der Injektion der zehnfachen therapeutischen Dosis von Stilboestroldiphosphat in ihm für kurze Zeit auftreten könnte, oder eine dieser Menge äquivalente Menge an Natriumphosphat intravenös injiziert, wie dies in 1000 Fällen bei der Rehnschen Probe zur Nierenfunktionsprüfung geschehen ist, tritt keine Störung der Blutgerinnung oder ein anderer Zwischenfall auf. In neuerer Zeit wurde beobachtet, daß beim Prostata-Krebs an sich gelegentlich Haemorrhagien bis zur Haematurie und einer Verlängerung der Gerinnungszeit auftreten. Es wird von einem an einem Prostata-Karzinom erkrankten Patienten berichtet, der mit schweren Blutungen moribund ins Krankenhaus eingeliefert wurde. Unter der Behandlung mit Stilboestroldiphosphat wurde das Blutungsübel schnell behoben. Die klinischen Erfahrungen bestätigen die Ergebnisse der pharmakologischen Prüfung und zeigen, daß das Stilboestroldiphosphat eine große therapeutische Breite besitzt. Nebenwirkungen erscheinen im gebräuchlichen Dosierungsbereich ausgeschlossen. Die Behandlung des Prostatakarzinoms mit Stilboestroldiphosphat ist das erste Beispiel einer spezifischen Krebstherapie mit chemischen Mitteln.

Summary

The mechanism of action of oestrogens in the treatment of carcinoma of the prostate is believed to consist of an inhibition of cell division. Using the diphosphate of stilboesterol has the advantage that it is pharmacologically essentially inactive and that being water-soluble it can be given intravenously. The prostate and carcinomatous prostatic tissue contain a high concentration of acid phosphatase which splits off the phosphoric acid from stilboesterol diphosphate, leaving the insoluble stilboesterol to accumulate in the prostate. The remainder of the stilboesterol diphosphate is rapidly eliminated from the body as its sodium salt. In 1954 there appeared reports of prostatic haemorrhages and abnormal blood coagulation in patients with prostatic carcinoma who had been treated with stilboesterol diphosphate. The haemorrhagic diathesis was thought to be due to either secondary liver damage and poisoning by break-down products of the tumour or a reduction in ionized serum calcium by the phosphoric ester and phosphates which were formed when stilboesterol diphosphate was metabolized in the body. Theoretical calculations as well as in vitro and in vivo (rabbit) studies by the authors have disproved calcium ion deficiency as a cause of the haemorrhages. Stilboesterol diphosphate doses ten times as high as the therapeutic level caused no disturbance of blood coagulation or any other effects. Nor did the injection of an equivalent amount of calcium phosphate in 1000 patients (as part of a renal function test after Rehn). — It has recently been shown that prostatic carcinoma may by itself cause haematuria and abnormalities of blood coagulation. This fact was demonstrated by one of the authors' own cases of prostatic carcinoma where severe haemorrhage was actually successfully treated with stilboesterol diphosphate. Their experience has been that stilboesterol diphosphate does not cause any significant side-effects in the usual doses.

Resumen

Tratamiento del carcinoma de próstata con estilboestroldifosfato

Los estrógenos que se utilizan para el tratamiento del carcinoma de próstata, inhiben la división celular. El estilboestrol, en su fosforilización a difosfato, es transformado en una sustancia farmacológicamente inactiva y de gran solubilidad, que se puede inyectar intravenosamente. En los tejidos de la próstata y del carcinoma prostático, especialmente ricos en fosfatos ácidos, se disocia el ácido fosfórico del difosfato, enriqueciéndose el estilboestrol activo merced a su poca solubilidad. El estilboestroldifosfato no disociado es prontamente eliminado del organismo como sal sódica. En el año 1954 se informó en la literatura de la aparición de extensos focos hemorrágicos, así como de alteraciones en la coagulación de la sangre aparecidas en pacientes de carcinoma prostático que habían sido tratados con estilboestroldifosfato. Fueron consideradas como causa de la enfermedad hemorrágica una alteración hepática y una intoxicación por los productos de desintegración del tumor. Por otra parte, se hicieron responsables de las hemorragias a las intoxicaciones producidas por los esteres del ácido fosfórico precipitados por los iones de calcio, así como a los fosfatos libres por desdoblamiento fermentativo. Actualmente se señala que, según exámenes teóricos, no se debe esperar que por la inyección de dosis terapéuticas, 0,5 gr. de estilboestroldifosfato, baje de tal forma la calcemia, que se pueda llegar a alteraciones ostensibles de la coagulación sanguínea. Estas consideraciones fueron confirmadas por experimentaciones in vivo e in vitro. Aun cuando se inyecte en la sangre una concentración de estilboestroldifosfato 10 veces mayor que la dosis terapéutica, concentración que puede permanecer en ella durante breve tiempo, o cuando se inyecte una cantidad equivalente a esta dosis anterior de fosfato cálcico intravenoso, como ha ocurrido en 1.000 casos según la prueba de Rehn para la función renal, no aparece alteración alguna en la coagulación, así como tampoco cualquier otra complicación. Ultimamente fué observado que en el cáncer de próstata aparecen ocasionalmente desde hemorragias hasta hematurias, así como aumento del tiempo de coagulación. Se informa acerca de un paciente, enfermo de carcinoma de próstata, que fué ingresado en el hospital ya moribundo y con grandes hemorragias. Bajo un tratamiento con estilboestroldifosfato se suprimió rapidamente la enfermedad hemorrágica. Las experiencias clínicas confirman los resultados de los ensayos farmacológicos y señalan que el estilboestroldifosfato posee un gran campo terapéutico. Con la dosificación usual quedan excluidas las acciones secundarias. El tratamiento del carcinoma próstata con estilboestroldifosfato es el primer paso para una terapéutica especifica contra el cáncer por medios químicos.