Über eine neue blutzuckersenkende Substanz

Zusammenfassung

Zentral-nervöse Störungen in Art der Symptome einer Hypoglykämie nach oralen Gaben eines neuartigen Sulfonamids (N₁-sulfanilyl-N₂-n-butylcarbamid) veranlaßten eingehende experimentelle Untersuchungen. Die Substanz Wird gut resorbiert, nach kurzer Zeit wird ein Blutspiegel von 14 mg% erreicht. Die Ausscheidung mit dem Harn, in dem die Acetylverbindung überwiegt, erfolgt hingegen sehr langsam, so daß noch nach 24 Stunden im Blut 12,5 mg% vorhanden sind. Durch täglich 1 g der Substanz kann ein Blutspiegel zwischen 12,5 und 15 mg% unterhalten werden. Dieser Stoff hat also die Eigenschaften eines Depot-Sulfonamids. In Tierexperimenten zeigte die Verbindung eine gute bakteriostatische Wirkung, die durch klinische Erfahrungen bestätigt wurde — z. B. bei Pneumonien und Anginen —, sofern man am ersten Tage 2—3 g und an den folgenden Tagen je 1 g per os zuführte. Bei einem Blutspiegel von 20 bis 25 mg% kommt es nun aber zu einer Senkung des Blutzuckers von 100 bis 110 mg% auf 70—80 mg% für mehrere Stunden, die in vielen Fällen mit Zeichen einer Hypoglykämie, Blässe und Schweißausbruch, verbunden ist. 0,25 g/kg i.v. senkten beim Kaninchen den Blutzucker von 110 auf 72 mg%. Diese Wirkung hält etwa 10—12 Stunden an. Erhöht man die Dosis auf 1,4 g/kg i.v., so tritt an Stelle der Hypoglykämie eine Hyperglykämie ein (bis zu 165 mg%). Die „Umschlagdosis” ist von der Geschwindigkeit der Infusion abhängig und wechselt von Tier zu Tier. Die Schwellendosis liegt per os wie intravenös bei 0,1 bis 0,25 g/kg Körpergewicht. Die Blutzuckerkurve folgt mit einer gewissen Verzögerung dem Verlauf des Sulfonamidspiegels im Blut. Bei alloxandiabetischen Kaninchen trat eine ungleichmäßige Wirkung ein. Von 8 Tieren reagierten 5 mit einem mehrere Stunden, dauernden Abfall des Blutzuckers. Beim schweren Alloxandiabetes scheint die Substanz jedoch wirkungslos zu sein, vielleicht sogar verschlechternd zu wirken. Akut toxische Dosen der Substanz sind bei der Maus um 2,5 g/kg bei subkutaner Injektion, nach oraler Zufuhr ca. 11,5 g/kg. Die toxische Dosis bei chronischer Verabreichung wurde an Ratten geprüft. Bei 0,5 g/kg zeigten einige Tiere eine leichte Gewichtszunahme; bei 1,0 g/kg nahmen sie zunächst stark an Gewicht ab, hielten dann aber das reduzierte Gewicht. Histologisch wurden an der Schilddrüse die Zeichen einer Überfunktion, an den übrigen Organen ein normaler Befund festgestellt. Ferner hat man bei Kaninchen und Ratten nach der Behandlung mit diesem Sulfonamid in 50% der Fälle Veränderungen der A-Zellen gefunden, während die B-Zellen völlig intakt waren. Es wird deshalb vermutet, daß für die Blutzuckersenkung eine Herabsetzung der Produktion von Glukagon verantwortlich zu machen ist.

Summary

BZ 55 is a relatively simple sulfonamide of high solubility even in its acetylated form and at acid pH. High bacteriostatic and chemotherapeutic blood levels are quickly reached and long sustained. It would be very effective against various sulfonamide-sensitive bacteria, but for the fact that even in therapeutic doses it causes significant depression of blood sugar levels (from 100—110 mg.% to 70—80 mg.% for several hours). Threshold values for hypoglycaemic effect in man is 1—2 Gm., i.v. or orally. — In experiments in rabbits, administration of 0.25 Gm./Kg. i.v. or orally caused a fall of blood sugar from 110 to 70 mg.%. Frankly hypoglycaemic levels (about 45 mg.%) were produced with doses of 1 Gm./Kg. This effect persisted for at least 12 hours. At still higher doses (1.4 Gm./Kg.), however, a reversal of effect resulted and definite hyperglycaemia occurred. Daily administration often led to cumulative effects. — In mice, acute toxicity (LD 50) levels were 2.5 Gm./Kg. subcutaneously or 11.5 Gm./Kg. orally. Chronic toxicity (significant loss of weight), tested in rats, occurred at doses of 0.5—1.0 Gm./Kg. per os. — Mechanism of action is believed to be an effect on the α-cells of the pancreas, i.e. interference with glucagon production.

Resumen

Sobre un nuevo producto hipoglucemiante

Trastornos nerviosos centrales a modo de síntomas hipoglucémicos después de una dosis oral de una nueva sulfonamida (N¹-sulfanitil-N₂-n-butilcarbamida) motivan detenidas investigaciones experimentales. La sustancia se reabsorbe bien y tras poco tiempo alcanza un nivel de 14 mg% en sangre. La eliminación por la orina, en la cual predomina el compuesto acetilo, sigue tan despacio que aún después de 24 horas, se encuentra en la sangre 12,5 mg%. Con dosis de 1 gr diario se puede mantener un nivel en sangre de 12,5 a 15 mg%. Tiene por tanto esta sustancia las propiedades de un depósito de sulionamida. Experimentos en animales mostraron buenas propiedades bacteriostáticas, que fueron confirmadas en experiencias clínicas, por ej. en neumonías y anginas, mientras se administre por vía oral de 2—3 gr el primer día y 1 gr en los siguientes. Con un nivél en sangre de 20—25 mg% se llega a un descenso de la glucemia de 100—110 a 70—80 mg%, durante varias horas, que en muchos casos puede ir seguida de signos hipoglucémicos, palidez y sudoración. En un conejo, 0,25 gr/Kg intravenoso bajan la glucemia de 110 a 72 mg%. Este efecto se mantiene aprox. 10—12 horas. Elevando la dosis a 1,4 gr/Kg intravenoso aparece, en lugar de hipoglucemia, una hiperglucemia (hasta de 165 mg%). La dosis transitoria depende de la velocidad de infusión y cambia según el animal. La dosis umbral, tanto por via oral como intravenosa es de 0,1 hasta 0,25 gr/Kg de peso. La curva glucémica sigue, con cierto retraso, el curso del nivél de sulfonamida en sangre. Conejos hechos diabéticos por la aloxana presentaban efectos irregulares. De 8 animales, reaccionaron 5 con un descenso glucémico continuo de varias horas. En graves diabetes aloxánicas parece no tener efecto la sustancia, produciendo quizá empeoramiento. Dosis tóxicas agudas son para el ratón de 2,5 gr/Kg en inyecc. subcutánea y de 11,5 gr/Kg por vía oral. Se probó la dosis tóxica crónica en ratas. Con 0,5 gr/Kg presentaban algunos animales un ligero aumento de peso; con 1,0 gr/Kg disminuían de peso y lo conservaban rebajado. Histológicamente se pusieron de manifiesto signos de hiperfunción tiroidea, encontrándose los demás órganos normales. Más adelante, en conejos y ratas tratados con ésta sulfonamida, se encontró, en un 50%, alteraciones de las células A del páncreas, mientras que las células B permanecían intactas. Se sospecha por ello hacer responsable del descenso glucémico a una disminución en la producción de glucagón.