Gastrointestinale Stromatumoren – Aktuelle Therapieempfehlungen

Sicht des Onkologen

Adjuvante Therapie

Bei primärem GIST ist die vollständige chirurgische Entfernung Therapie der Wahl. Der Stellenwert einer adjuvanten Therapie bei Risikopatienten wurde in drei randomisierten Studien untersucht.

Studienlage. Erste Ergebnisse einer daraufhin vorzeitig beendeten amerikanischen Studie (US Intergroup trial Z9001) zeigten eine hochsignifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens nach einer Imatinib-Behandlung über 1 Jahr im Vergleich zu Plazebo (97 % vs. 83 %, p < 0,001). Ob sich hieraus ein Unterschied im Langzeitüberleben ergeben wird, kann aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit bislang nicht beurteilt werden. Von besonderer Bedeutung ist nun die Frage der optimalen Behandlungsdauer, die in der SSG/AIO-Studie untersucht wurde. 400 Patienten wurden bis Ende 2008 in eine Therapie mit 1 vs. 3 Jahren Imatinib randomisiert. Erste Daten werden für Anfang 2010 erwartet. Die dritte Studie, die von der EORTC-STBSG durchgeführt wurde, vergleicht 2 Jahre Imatinib mit einer Kontrollgruppe. Die Rekrutierung von 900 Patienten wurde Ende 2008 abgeschlossen. Der primäre Studienendpunkt ist im Unterschied zu beiden anderen Studien das Gesamtüberleben. Ergebnisse hierzu sind erst in 7 – 8 Jahren zu erwarten.

Die FDA erteilte im Dezember 2008 für die USA die Zulassung für Imatinib zur adjuvanten Therapie nach operativer Entfernung eines GIST. Die Zulassung für Europa ist bei der EMEA beantragt, steht aber noch aus.

Therapie fortgeschrittener GIST

Mutationsanalyse. Der medikamentöse Therapiestandard bei fortgeschrittenem GIST ist Imatinib in einer Dosierung von 400 mg pro Tag. Ausnahmen sind Patienten, die in ihrem kit-Gen eine Mutation im Exon 9 aufweisen. Diese Patienten sollten aufgrund der Ergebnisse der kombinierten Analyse der beiden randomisierten Phase-III-Studien, die 400 mg mit 800 mg Imatinib verglichen hatten, nach den aktuellen internationalen Leitlinien mit 800 mg Imatinib pro Tag behandelt werden. Aufgrund dieser Empfehlung sollte eine Mutationsanalyse in allen Fällen angestrebt werden.

Imatinib-Dauertherapie. Da es bei einer Beendigung der Imatinib-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem GIST nahezu obligat zu einem Rezidiv oder einer Krankheitsprogression kommt, sollte die Behandlung bei Fehlen limitierender Nebenwirkungen unbedingt in voller Dosierung bis zum zweifelsfreien Nachweis eines Therapieversagens fortgesetzt werden. Dies gilt auch bei Erreichen einer kompletten Remission oder nach vollständiger Resektion residuellen Tumorgewebes.

Die Resektion residueller Metastasen nach Therapie mit Imatinib verbessert in retrospektiven Untersuchungen das progressionsfreie Überleben. Aufgrund des Fehlens prospektiver Untersuchungen ist dieses Vorgehen jedoch weiterhin als experimentell zu betrachten. Eine randomisierte Studie zu dieser Frage wurde kürzlich von der EORTC initiiert.

Bei lokal fortgeschrittenen, nicht oder nur durch multiviszerale Resektion operablen Tumoren sollte aufgrund der außerordentlich hohen Wirksamkeit von Imatinib eine primäre systemische Therapie in Erwägung gezogen werden. Als minimale Behandlungsdauer sind wegen des häufig verzögerten bildgebend fassbaren Ansprechens mindestens 4 – 6 Monate zu empfehlen.

Vorgehen bei Progression

Ein Progress eines gastrointestinalen Stromatumors unter Therapie mit Imatinib kann auf verschiedene Weise in Erscheinung treten. Zu unterscheiden ist ein umschriebener lokaler Progress in einer oder wenigen Manifestationen oder auch das Neuauftreten einer Metastase von einer generalisierten Progression vieler oder aller Manifestationen. Zahlreiche Untersuchungen haben nachgewiesen, dass sekundäre aktivierende kit-Mutationen die häufigste Ursache für eine Imatinib-Resistenz bei GIST sind.

Lokaler Progress. Bei einem lokalisierten Progress sollte die Möglichkeit einer lokalen Intervention geprüft werden. In Frage kommen dabei sowohl die operative Entfernung der Metastase als auch lokal destruktive Verfahren wie Radiofrequenzablation oder laserinduzierte Thermoablation. Die Imatinib-Therapie muss dabei unbedingt fortgesetzt werden.

Systemischer Progress. Im Falle einer systemischen oder nicht lokal behandelbaren Progression unter 400 mg Imatinib pro Tag besteht die Therapie der Wahl in einer Dosissteigerung von Imatinib auf 800 mg pro Tag, da 30 – 40 % der Patienten von der Dosissteigerung profitieren.

Bei weiterem Progress ist der Wechsel auf eine Zweitlinientherapie mit dem Multikinase-Inhibitor Sunitinib angezeigt. Die Standarddosierung von Sunitinib beträgt 50 mg/d über 28 Tage, gefolgt von 14 Tagen Therapiepause. Neuere Daten sprechen für eine vergleichbare Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit einer Dauertherapie mit 37,5 mg pro Tag.

Patienten, die nach Behandlung mit Imatinib und Sunitinib einen Progress erleiden, sollten im Rahmen experimenteller Therapiekonzepte behandelt werden. Aktuell laufende Studien in der Drittlinientherapie untersuchen Nilotinib, einen bcr-abl/kit-Inhibitor der zweiten Generation und den Chaperone-Inhibitor IPI-504. Zu beiden Substanzen liegen bereits erste vielversprechende Daten vor. Auch für den Raf-Kinase-Inhibitor Sorafenib wurde eine interessante Wirksamkeit berichtet. Eine klinische Studie befindet sich in Vorbereitung.

Literatur

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