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DOI: 10.1055/s-0028-1121922
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ˙ New York
Zielgerichtete Therapien - Die Bedeutung der Angiogenesehemmung in der Therapie des Mammakarzinoms
Publication History
Publication Date:
30 December 2008 (online)
Das in den letzten Jahrzehnten stark angewachsene Verständnis der Tumorbiologie hat viele neue Behandlungsstrategien im Kampf gegen maligne Erkrankungen hervorgebracht. Die Bedeutung der Angiogenese, d. h. die Bildung neuer Blutgefäße aus einem vorbestehenden Gefäßsystem für das Tumorwachstum und dessen Metastasierung ist gut belegt. Das Konzept, sich die neu entwickelnde tumorale Gefäßversorgung als therapeutisches Ziel zunutze zu machen, wurde bereits 1971 von Judah Folkman (1933-2008) begründet [1] . Die Angiogenese ist ein streng regulierter Prozess, bei dem im Ruhezustand angiogene und antiangiogene Faktoren im Gleichgewicht stehen ( Tab. [1] ) [2] .
Tab. 1 Überblick über die wichtigsten endogenen pro- und antiangiogenen Faktoren.
Sie spielt in der Embryonalentwicklung und frühen Postnatalphase, jedoch auch bei der Wundheilung und der Ovulation eine physiologische Rolle. Im adulten Organismus hingegen ist sie auf ein Minimum reduziert und das Gefäßsystem befindet sich in Struktur und Funktion in einer ausgesprochenen Homöostase. Andererseits stellt die pathologische Angiogenese einen entscheidenden Schritt im Rahmen der Tumorentwicklung dar, denn ohne die Bildung eines eigenen, den Tumor versorgenden Gefäßsystems ist das Wachstum von Tumoren durch die begrenzte Diffusionskapazität von Sauerstoff und Nährstoffen auf eine Größe von ca. 2 mm begrenzt [1], [3]. Durch Produktion und Freisetzung von angiogenen Wachstumsfaktoren (wie z. B. VEGF, bFGF und TGF-α, Tab. [1]) können maligne Tumoren die Bildung neuer Blutgefäße auslösen. Dieser Schritt der Tumorentwicklung wird als "angiogener Switch" bezeichnet; er ermöglicht nicht nur das weitere Tumorwachstum, sondern stellt auch den für die Metastasierung wichtigen Kontakt zum Gefäßsystem her.
Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) ist einer der stärksten Zielgerichtete Therapien Regulatoren der Angiogenese (4-6). Er gehört zu einer Familie von Wachstumsfaktoren, die eine Vielzahl von Effekten vermitteln, wie z. B. die Proliferation, Migration, Invasion und das Überleben von Endothelzellen sowie eine erhöhte Gefäßpermeabilität. Nach Bindung an seinen Rezeptor (VEGFR) findet an Tyrosinresten der intrazytoplasmatischen Regionen eine Autophosphorylierung statt, die mehrere Signaltransduktionswege aktiviert und letztendlich zur Angiogenese und Endothelzellproliferation führt.
VEGFR-2 (syn. KDR oder Flk-1) ist im Hinblick auf die Angiogenese der potenteste Rezeptor. Das VEGF/VEGFR-System stellt damit ein vielversprechendes Therapieziel, z. B. für monoklonale Antikörper gegen VEGF oder aber auch Tyrosinkinaseinhibitoren des VEGF-Rezeptors dar.