Antiretrovirale Therapie der HIV-Infektion

Grundlagen

Das Ziel der antiretroviralen Therapie ist es, durch die Hemmung der HIV-Replikation infektionsbedingte Symptome rückgängig zu machen, die Krankheitsprogression zu vermindern und eine klinisch relevante Immunrekonstitution zu erreichen [1] [2] [3] [4] . Obwohl sich die Prognose HIV-infizierter Patienten durch die antiretrovirale Therapien erheblich verbessert hat [5], ist der „ideale” Zeitpunkt für den Therapiebeginn noch nicht eindeutig definiert. Mehrere randomisierte Studien zu Therapieunterbrechungen [6] [7] [8] [8] [10] verglichen eine kontinuierliche Therapiestrategie mit Therapieunterberechungen, je nachdem ob bestimmte CD4-Zellzahlen unter- oder überschritten wurden. Die beiden größten Studien zeigten hinsichtlich klinischer Endpunkte für die kontinuierliche Therapie einen deutlich günstigeren Verlauf, auch wenn die CD4-Zellzahl der Patienten nie niedriger als 350 Zellen/µl war (s. Fußnote [1]). Dieser Vorteil betraf nicht nur opportunistische Infektionen und AIDS-definierende Erkrankungen, sondern auch Todesfälle anderer Ursachen wie nicht-AIDS-definierende Krebserkrankungen, Herz-Kreislauferkrankungen, Leber- und Nierenerkrankungen sowie schwere bakterielle Infektionen. Ursächlich hierfür sind vielleicht chronische Entzündungreaktionen im Rahmen der Hyperaktivierung des Immunsystems durch die rezidivierende HI-Virusreplikation [11] [12] . Beide Therapiestrategien hatten eine vergleichbare Rate ernsthafter Medikamentennebenwirkungen bei gleicher Lebensqualität. In einer weiteren Untersuchung der HOPS-Kohorte wurden Nebenwirkungen durch Nukleosidanaloga zu Therapiebeginn oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl sogar seltener beobachtet [13].

Diese Ergebnisse und weitere Studien [14] betrachten einige Experten als Argument für einen frühzeitigeren Behandlungsbeginn (bei 350 bis 200 CD4-Zellen/µl). Einigkeit besteht darin, dass ein Unterschreiten von 200 CD4+ T-Zellen/µl für den Patienten nachteilig ist. Darüber hinaus ist unstrittig, bei asymptomatischen Patienten das Auftreten einer symptomatischen HIV-Infektion so lange wie möglich zu verhindern und noch bevor erhebliche Schäden des Immunsystems eingetreten sind, eine Therapie zu beginnen.

Bis zur Klärung des Zeitpunkts des optimalen Behandlungsbeginns durch eine prospektive vergleichende Studie muss die Entscheidung über einen „früheren” Behandlungsbeginn bei CD4-Zellzahlen von 200 bis 500 Zellen/µl individuell getroffen werden. Die CD8+ T-Zellaktivierung (z. B. CD38-Expression von CD8+ T-Zellen) stellt einen unabhängigen Prognoseparameter dar [15] [16], spielt aber in den Empfehlungen zur Therapieindikation bislang keine wesentliche Rolle. Im Einzelfall kann sie jedoch ein Argument für einen Therapiebeginn darstellen. Überdies sind Helferzellzahlen nicht immer für eine Therapieeinleitung entscheidend: Bei zweifelsfreiem Vorliegen klinischer Symptome oder Folgeerkrankungen der WHO/CDC-Klassen B und C liegt keine „frühe” HIV-Infektion vor. In diesen Fällen ist ungeachtet der CD4+ T-Zellzahl eine HAART indiziert (s. u. „Behandlungsindikation”).

Argumente für einen frühen Therapiebeginn sind:

die Verminderung der pathogenetischen Folgen einer chronischen Virusreplikation und Immunaktivierung; die Reduktion schwerwiegender klinischer Komplikationen der HIV-Infektion bei frühem Therapiebeginn (z. B. HIV-assoziierte Lymphome 17 18); geringere Nebenwirkungsraten; Verbesserung der Immunfunktion und damit verbesserte immunologische Kontrolle zusätzlich erworbener 19 und prävalenter Infektionen mit hohem Reaktivierungsrisiko (z. B. Tuberkulose); die geringere Wahrscheinlichkeit für eine klinisch bedeutsame Dysregulation des Immunsystems, z. B. in Form eines Immunrekonstitutions-Inflammations-Syndroms (IRIS) als bei späterer Therapieeinleitung 20 21 ; die Senkung der Infektiosität und damit des Risikos der Transmission 22; die Verminderung der viralen Evolution mit Entwicklung eines breiten Spektrums an Virusvarianten, deren Hemmung durch eine antivirale Therapie und die Immunantwort zu einem späteren Zeitpunkt möglicherweise schwieriger ist. Eine Zunahme der Virämie bei unbehandelter HIV-Infektion spiegelt häufig die Entstehung von Fluchtvarianten wider 23; die Verminderung immunologischer Paraphänomene wie Thrombozytopenie, Nephritis und neurologische Erkrankungen, die durch die chronische Immunaktivierung begünstigt werden 24 25 26 ; die wesentliche Vereinfachung von Medikamentenformulierungen und Einnahme-Erfordernissen ca. seit dem Jahr 2000 27 28, die Einnahmefehler mit dem Risiko der Resistenzentwicklung verringern hilft 29; eine chronische Hepatitis-C-Virus-Koinfektion, da die Prognose der chronischen HCV-Infektion durch eine HAART verbessert sind; eine chronische hochreplikative Hepatitis B-Koinfektion, wenn ansonsten eine auch HIV-wirksame Substanz wie Tenofovir als Monotherapie gegeben werden müsste.

Argumente für einen späten Therapiebeginn sind:

das Fehlen einer Möglichkeit zur Eradikation und der Verbesserung der Eigenkontrolle der Virusreplikation mit der Konsequenz einer lebenslangen Therapie; der Möglichkeit von Einnahmefehlern mit Resistenzentwicklung, die körperliche und psychische Belastung durch dauerhafte Medikamenteneinnahme 30; die klinische Besserung und Immunrekonstitution bei Therapie selbst in fortgeschrittenen Stadien 31; noch unbekannte Langzeittoxizitäten der Medikamente, die hohen Kosten einer HAART.

Graduierung der Leitlinienevidenz

Diese Leitlinien beruhen auf der Beurteilung von randomisierten kontrollierten Studien mit klinischen Endpunkten (I), randomisierten kontrollierten Studien mit Laborwerten als Endpunkten (II) und der Auswertung weiterer klinischer, pathophysiologischer und pharmakologischer Daten durch ein Expertengremium (III, Tab. [1] ). Trotz Konsens vieler Experten verbleiben Unsicherheiten, insbesondere über den Zeitpunkt des Therapiebeginns. Aufgrund der guten Korrelation zwischen den wichtigsten Surrogatmarkern (HIV-RNA, CD4+ T-Lymphozyten) und den klinischen Endpunkten werden Zulassungsstudien bei der HIV-Infektion nicht mehr als klinische Endpunktstudien, sondern in aller Regel als Surrogatmarkerstudien durchgeführt. Die entsprechenden Zulassungsbedingungen werden durch FDA und EMEA definiert.

Die Evidenzklasse I beinhaltet vor allem ältere Studien mit überholten Therapieschemata, die die Bedeutung dieser Studien gegenüber aktuelleren Studien der Evidenzklasse II reduzieren. Für viele Indikationen zur Therapie der HIV-Infektion ist eine Graduierung als AII als höchstmögliche anzusehen, und viele offene Fragen können durch randomisierte Studien in der nächsten Zeit nicht beantwortet werden. Strategische Langzeitstudien mit hohem Evidenzlevel (insbes. placebokontrolliert und/oder mit klinischen Endpunkten) sind angesichts des raschen therapeutischen Wandels nur schwer durchführbar.

Tab. 1 Graduierung von Therapieleitlinien. Graduierung von Therapie-Leitlinien I II III Auf der Basis mindestens einer randomisierten Studie mit klinischen Endpunkten+ Auf der Basis von Surrogatmarkerstudien Nach Experten-meinung A Eindeutige Empfehlung A I A II A III B Im allgemeinen ratsam B I B II B III C Vertretbar C I C II C III D Im allgemeinen abzulehnen D I D II D III E Eindeutige Ablehnung E I E II E III *Klinische Endpunktstudien werden aufgrund der geänderten Zulassungsbedingungen der FDA und EMEA für neue Substanzen nicht mehr durchgeführt.

Allgemeine Therapieprinzipien

Bereits die Senkung der Viruslast um 0,6 bis 2 log₁₀ vermindert die Morbidität und Mortalität [32]. Nur eine hohe antivirale Aktivität der Kombination [33] [34] und eine Reduktion der Viruslast auf 20 – 50 RNA-Kopien/ml kann jedoch die Resistenzentwicklung und ein konsekutives Therapieversagen nachhaltig verhindern. Die zuverlässige Einnahme der Medikation ist wesentlich für den Therapieerfolg [35] . Die Resistenzentwicklung kann sowohl Ursache als auch Konsequenz einer unzureichenden Replikationshemmung sein.

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1 In einer knapp 500 Teilnehmer umfassenden Untergruppe der SMART Studie wurde ein ca. 5-fach erhöhtes Risiko schwerwiegender klinischer Ereignisse bei verzögertem Therapiebeginn und intermittierender Therapiegabe (CD4 < 250/µl) im Vergleich zu einer kontinuierlich behandelten Gruppe mit einer mittleren Ausgangs-CD4-Zellzahl von 447 CD4+ Zellen/µl beobachtet. Dies betraf sowohl HIV- als auch nicht-HIV assoziierte Ereignisse.

2 Ein um 10 Jahre höheres Alter ist mit einem 1,3-fach höheren Risiko einer AIDS-Erkrankung und einem 1,5-fach höheren Sterberisiko assoziiert (Referenzgruppe 15 – 24 Jahre).

3 Bei CD4+ T-Lymphozytenzahlen <50 Zellen/µl haben Frauen in der Regel eine höhere, bei Zellzahlen > 350/µl eine niedrigere Viruslast als Männer, ohne dass sich diese Unterschiede in einer unterschiedlichen Krankheitsprogession niederschlagen.

4 In einer Untersuchung des Robert Koch-Instituts im Jahr 2006 wurde bei HIV-positiven Männern mit gleichgeschlechtlichen Sexualkontakten, die keine antiretrovirale Therapie erhielten, weil noch keine Therapieindikation gestellt worden war, eine nahezu doppelt so hohe Inzidenz bakterieller sexuell übertragbarer Infektionen (Chlamydien-Infektionen, Gonorrhö, Syphilis) festgestellt wie bei Männern, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhielten (Ulrich M, Schmidt AJ, Hamouda O. Erste Ergebnisse der KABaSTI-Studie des RKI. HIV and MORE 2006; 04: 35-37). Nach diesen Daten führt die HAART in dieser Betroffenengruppe nicht zur Zunahme, sondern eher zur Abnahme von Risikoverhalten.

5 In der D:A:D Studie und der SMART-Studie hatten Patienten mit einer kardiovaskulären Risikokonstellation (Framingham-Score > 20 %) signifikant häufiger Myokardinfarkte, wenn sie mit Abacavir behandelt wurden. Bei solchen Patienten sollte Abacavir am ehesten als alternative Therapie eingesetzt werden.