Pharmaka-induzierte Herzklappenveränderungen

Einleitung

Den wesentlichen Grundpfeiler der medikamentösen Therapie bei Morbus Parkinson stellen Dopaminagonisten dar [30]. Wie bei anderen Pharmaka können auch während der Behandlung mit Dopaminagonisten unerwünschte Begleitwirkungen auftreten. Das Nebenwirkungsspektrum dieser Substanzen betrifft im Wesentlichen orthostatische Hypotonie, Dyskinesien und Halluzinationen bis hin zu Psychosen. Bei Dopaminagonisten mit Ergot-Struktur, die von den Mutterkornalkaloiden abstammen, sind zusätzlich pleuropulmonale und retroperitoneale Fibrosen als unerwünschte Begleitwirkung zu befürchten [8] [21] [26] . Letztes Jahr beschrieben zwei Studien im New England Journal of Medicine [43] [53], dass es unter einer Therapie mit den Dopaminagonisten Pergolid und Cabergolin zu kardiovaskulären Nebenwirkungen im Sinne einer Schädigung der Herzklappen kommen kann. Ähnlich dazu berichteten im Jahre 1997 Connolly et al., dass die als Appetitzügler bei Adipositas verwendeten Pharmaka Fenfluramin/Phentermin und Dexfenfluramin mit ausgeprägten Herzklappenveränderungen assoziiert sein können [6]. Echokardiographisch zeigt sich dabei eine Verdickung der Herzklappen und der Chordae tendinae. In beiden Fällen erinnert dieses Phänomen an Herzklappenveränderungen, die in der Vergangenheit bei Serotonin-sezernierenden Karzinoid-Tumoren [38] und bei Therapie mit Ergot-Derivaten [37] beschrieben wurden.

Trotz Unkenntnis über den genauen Mechanismus liegt die Vermutung nahe, dass die kardialen Effekte über 5-HT_2B-Rezeptoren (5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren), einen Subtyp der Serotoninrezeptoren, vermittelt werden [39]. Diese Rezeptoren finden sich in großer Vielzahl an den menschlichen Herzklappen und scheinen u. a. für eine normale Klappenentwicklung essentiell zu sein [39]. Dies könnte erklären, warum nicht alle Pharmaka, die in den Serotoninmetabolismus eingreifen, die Herzklappen schädigen, sondern nur diejenigen, die 5-HT_2B-Rezeptoren aktivieren. Die vorliegende Übersicht beschäftigt sich mit Substanzen, die entsprechende Herzklappenveränderungen hervorrufen können und soll die hohe Relevanz für die klinische Praxis aufzeigen.

Literatur

• 1 Abenhaim L, Moride Y, Brenot F. et al . Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group.  N Engl J Med. 1996;  335 609-616
• 2 Baseman D G, O’Suilleabhain P E, Reimold S C. et al . Pergolide use in Parkinson disease is associated with cardiac valve regurgitation.  Neurology. 2004;  63 301-304
• 3 Baumann M H, Ayestas M A, Dersch C M. et al . Effects of phentermine and fenfluramine on extracellular dopamine and serotonin in rat nucleus accumbens: therapeutic implications.  Synapse. 2000;  36 102-113
• 4 Brenot F, Herve P, Petitpretz P. et al . Primary pulmonary hypertension and fenfluramine use.  Br Heart J. 1993;  70 537-541
• 5 Cannistra L B, Davis S M, Bauman A G. Valvular heart disease associated with dexfenfluramine.  N Engl J Med. 1997;  337 636
• 6 Connolly H M, Crary J L, McGoon M D. et al . Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine.  N Engl J Med. 1997;  337 581-588
• 7 Creutzig A. [Ergotamine-induced heart valve fibrosis and coronary microangiopathy?].  Dtsch Med Wochenschr. 1992;  117 1736
• 8 Danoff S K, Grasso M E, Terry P B. et al . Pleuropulmonary disease due to pergolide use for restless legs syndrome.  Chest. 2001;  120 313-316
• 9 Devereux R B. Appetite suppressants and valvular heart disease.  N Engl J Med. 1998;  339 765-766
• 10 Droogmans S, Cosyns B, D’haenen H. et al . Possible association between 3,4-methylenedioxymethamphetamine abuse and valvular heart disease.  Am J Cardiol. 2007;  100 1442-1445
• 11 Droogmans S, Franken P R, Garbar C. et al . In vivo model of drug-induced valvular heart disease in rats: pergolide-induced valvular heart disease demonstrated with echocardiography and correlation with pathology.  Eur Heart J. 2007;  28 2156-2162
• 12 Dupuy D, Lesbre J P, Gerard P. et al . Valvular heart disease in patients with Parkinson’s disease treated with pergolide. Course following treatment modifications.  J Neurol. 2008;  255 1045-1048
• 13 Faber L. [Ergotamine-induced heart valve fibrosis].  Dtsch Med Wochenschr. 1993;  118 205
• 14 Fitzgerald L W, Burn T C, Brown B S. et al . Possible role of valvular serotonin 5-HT(2B) receptors in the cardiopathy associated with fenfluramine.  Mol Pharmacol. 2000;  57 75-81
• 15 Gardin J M, Weissman N J, Leung C. et al . Clinical and echocardiographic follow-up of patients previously treated with dexfenfluramine or phentermine/fenfluramine.  JAMA. 2001;  286 2011-2014
• 16 Graham D J, Green L. Further cases of valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine.  N Engl J Med. 1997;  337 635
• 17 Gustafsson B I, Tommeras K, Nordrum I. et al . Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats.  Circulation. 2005;  111 1517-1522
• 18 Hendrikx M, Van Dorpe J, Flameng W. et al . Aortic and mitral valve disease induced by ergotamine therapy for migraine: a case report and review of the literature.  J Heart Valve Dis. 1996;  5 235-237
• 19 Horvath J, Fross R D, Kleiner-Fisman G. et al . Severe multivalvular heart disease: a new complication of the ergot derivative dopamine agonists.  Mov Disord. 2004;  19 656-662
• 20 Howard R J, Drobac M, Rider W D. et al . Carcinoid heart disease: diagnosis by two-dimensional echocardiography.  Circulation. 1982;  66 1059-1065
• 21 Kastelik J A, Aziz I, Greenstone M A. et al . Pergolide-induced lung disease in patients with Parkinson’s disease.  Respir Med. 2002;  96 548-550
• 22 Kaumann A J. Do human atrial 5-HT4 receptors mediate arrhythmias?.  Trends Pharmacol Sci. 1994;  15 451-455
• 23 Kaumann A J, Levy F O. 5-hydroxytryptamine receptors in the human cardiovascular system.  Pharmacol Ther. 2006;  111 674-706
• 24 Khan M A, Herzog C A, St Peter J V. et al . The prevalence of cardiac valvular insufficiency assessed by transthoracic echocardiography in obese patients treated with appetite-suppressant drugs.  N Engl J Med. 1998;  339 713-718
• 25 Kulke M H, Mayer R J. Carcinoid tumors.  N Engl J Med. 1999;  340 858-868
• 26 Ling L H, Ahlskog J E, Munger T M. et al . Constrictive pericarditis and pleuropulmonary disease linked to ergot dopamine agonist therapy (cabergoline) for Parkinson’s disease.  Mayo Clin Proc. 1999;  74 371-375
• 27 Mark E J, Patalas E D, Chang H T. et al . Fatal pulmonary hypertension associated with short-term use of fenfluramine and phentermine.  N Engl J Med. 1997;  337 602-606
• 28 Moller J E, Connolly H M, Rubin J. et al . Factors associated with progression of carcinoid heart disease.  N Engl J Med. 2003;  348 1005-1015
• 29 Moyssakis I E, Rallidis L S, Guida G F. et al . Incidence and evolution of carcinoid syndrome in the heart.  J Heart Valve Dis. 1997;  6 625-630
• 30 Nutt J G, Wooten G F. Clinical practice. Diagnosis and initial management of Parkinson’s disease.  N Engl J Med. 2005;  353 1021-1027
• 31 Pellikka P A, Tajik A J, Khandheria B K. et al . Carcinoid heart disease. Clinical and echocardiographic spectrum in 74 patients.  Circulation. 1993;  87 1188-1196
• 32 Peralta C, Wolf E, Alber H. et al . Valvular heart disease in Parkinson’s disease vs. controls: An echocardiographic study.  Mov Disord. 2006;  21 1109-1113
• 33 Pinero A, Marcos-Alberca P, Fortes J. Cabergoline-related severe restrictive mitral regurgitation.  N Engl J Med. 2005;  353 1976-1977
• 34 Pritchett A M, Morrison J F, Edwards W D. et al . Valvular heart disease in patients taking pergolide.  Mayo Clin Proc. 2002;  77 1280-1286
• 35 Rasmussen V G, Poulsen S H, Dupont E. et al . Ergotamine-derived dopamine agonists and left ventricular function in Parkinson patients: systolic and diastolic function studied by conventional echocardiography, tissue Doppler imaging, and two-dimensional speckle tracking.  Eur J Echocardiogr. 2008;  9 803-808
• 36 Rasmussen V G, Poulsen S H, Dupont E. et al . Heart valve disease associated with treatment with ergot-derived dopamine agonists: a clinical and echocardiographic study of patients with Parkinson’s disease.  J Intern Med. 2008;  263 90-98
• 37 Redfield M M, Nicholson W J, Edwards W D. et al . Valve disease associated with ergot alkaloid use: echocardiographic and pathologic correlations.  Ann Intern Med. 1992;  117 50-52
• 38 Robiolio P A, Rigolin V H, Wilson J S. et al . Carcinoid heart disease. Correlation of high serotonin levels with valvular abnormalities detected by cardiac catheterization and echocardiography.  Circulation. 1995;  92 790-795
• 39 Roth B L. Drugs and valvular heart disease.  N Engl J Med. 2007;  356 6-9
• 40 Rothman R B, Baumann M H. Therapeutic and adverse actions of serotonin transporter substrates.  Pharmacol Ther. 2002;  95 73-88
• 41 Rothman R B, Baumann M H, Savage J E. et al . Evidence for possible involvement of 5-HT(2B) receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications.  Circulation. 2000;  102 2836-2841
• 42 Sakai D, Murakami M, Kawazoe K. et al . Ileal carcinoid tumor complicating carcinoid heart disease and secondary retroperitoneal fibrosis.  Pathol Int. 2000;  50 404-411
• 43 Schade R, Andersohn F, Suissa S. et al . Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation.  N Engl J Med. 2007;  356 29-38
• 44 Serratrice J, Disdier P, Habib G. et al . Fibrotic valvular heart disease subsequent to bromocriptine treatment.  Cardiol Rev. 2002;  10 334-336
• 45 Setola V, Hufeisen S J, Grande-Allen K J. et al . 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, „Ecstasy”) induces fenfluramine-like proliferative actions on human cardiac valvular interstitial cells in vitro.  Mol Pharmacol. 2003;  63 1223-1229
• 46 Setola V, Roth B L. Screening the receptorome reveals molecular targets responsible for drug-induced side effects: focus on ‘fen-phen’.  Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2005;  1 377-387
• 47 Shively B K, Roldan C A, Gill E A. et al . Prevalence and determinants of valvulopathy in patients treated with dexfenfluramine.  Circulation. 1999;  100 2161-2167
• 48 Steffee C H, Singh H K, Chitwood W R. Histologic changes in three explanted native cardiac valves following use of fenfluramines.  Cardiovasc Pathol. 1999;  8 245-253
• 49 Van Camp G, Flamez A, Cosyns B. et al . Heart valvular disease in patients with Parkinson’s disease treated with high-dose pergolide.  Neurology. 2003;  61 859-861
• 50 Van Camp G, Flamez A, Cosyns B. et al . Treatment of Parkinson’s disease with pergolide and relation to restrictive valvular heart disease.  Lancet. 2004;  363 1179-1183
• 51 Weissman N J, Tighe Jr J F, Gottdiener J S. et al . An assessment of heart-valve abnormalities in obese patients taking dexfenfluramine, sustained-release dexfenfluramine, or placebo. Sustained-Release Dexfenfluramine Study Group.  N Engl J Med. 1998;  339 725-732
• 52 Wilke A, Hesse H, Hufnagel G. et al . Mitral, aortic and tricuspid valvular heart disease associated with ergotamine therapy for migraine.  Eur Heart J. 1997;  18 701
• 53 Zanettini R, Antonini A, Gatto G. et al . Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson’s disease.  N Engl J Med. 2007;  356 39-46