Verminderung der experimentellen portalen Hypertension durch Sorafenib: mögliche Beteilgung hepatischer Sternzellen

Hintergr: Bei Leberzirrhose trägt ein erhöhter intrahepatischer Gefäßwiderstand zur portalen Hypertension bei. Diese Erhöhung des portalvenösen Ausflusses kann auf die hepatische Fibrose und eine intrahepatische Hyperresposivität gegenüber Vasokonstriktoren zurückgeführt werden. Für beides spielt eine Hochregulation der Kontraktions-vermittelnden Rho-Kinase durch Proliferation aktivierter Sternzellen (HSC) eine Rolle. Wir haben kürzlich gezeigt, dass eine einwöchige Sorafenib-Behandlung bei Ratten mit Leberzirrhose über eine Verminderung des intrahepatischen Widerstandes zu einer Senkung des Pfortaderdruckes führt (EASL 2008). Hier untersuchten wir die möglichen Mechanismen der intrahepatischen Sorafenib-Effekte. Meth: Tiermodell: gallengangsligierte Ratte (BDL). Sorafenib-Behandlung: 60mg/kg/d,7d. Intrahepatischer Widerstand: in situ Leberperfusion. mRNA Expression: RT-PCR. Protein-Expression: Western-Blot. Apoptose: PARP-Spaltung, Caspase-3 Enzymassay. Ergebn: In situ-perfundierte Lebern unbehandelter BDL Ratten wiesen eine Hyperresponsivität gegenüber dem a₁ Adrenozeptor-Agonisten Methoxamin auf, die bei Sorafenib-Behandlung stark zurückging. Die bei BDL Ratten deutliche Senkung des Perfusionsdruckes durch den Rho-Kinase Inhibitor Y27632 wurde durch die Sorafenib-Behandlung ebenfalls stark vermindert. Die Sorafenib-Behandlung von BDL Ratten verminderte die hepatische a smooth muscle actin Protein-Expression sowie die PDGF-Rb und Prokollagen 1a mRNA-Expression. Hydroxyprolin-Gehalt und TIMP1 mRNA-Expression der Leber wurde dagegen nicht gesenkt. Eine hepatische Apoptose-Induktion durch Sorafenib war nicht zu beobachten. Bei BDL sowie nicht-zirrhotischen Ratten führte die Sorafenib-Behandlung zu Änderungen biochemischer Serum-Parameter, die eine Schädigung der Leberfunktion nahelegen. Disk: Die Senkung des intrahepatischen Widerstandes zirrhotischer Ratten durch Sorafenib erfolgt wahrscheinlich über eine Beeinflussung der Rho-Kinase-vermittelten HSC-Funktion.

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