SLA/LP-induzierte Th17-assoziierte autoimmune Hepatitis in Mäusen

Autoimmune Hepatitis (AIH) ist eine chronisch verlaufende Lebererkrankung unklarer Pathogenese, die mit Autoantikörpern und lymphozytären Infiltraten assoziiert ist. Welche Autoantigene die schädigende Immunantwort auslösen, ist nicht bekannt. Eine besondere Rolle könnte die Immunantwort gegen das SLA/LP Molekül spielen, da Autoantikörper gegen SLA/LP mit hoher Spezifität nur bei AIH Patienten zu finden sind. Um eine mögliche pathogenetische Rolle der SLA/LP Autoimmunität zu untersuchen, haben wir Mäuse verschiedener Linien mit rekombinantem murinen SLA/LP Protein (in CFA) intraperitoneal immunisiert. Nur in IL10-/- Mäusen, jedoch in keiner der untersuchten Standard-Mauslinien, fand sich eine signifikante ALT-Erhöhung nach SLA/LP in CFA (390±48) vs. PBS/CFA (53±14). Histologisch fand sich nur in IL10-/- Mäusen eine periportale und parenchymale Leberinfiltration. Anschliessend wurde die in IL10-/- oder C57BL/6 Mäusen durch SLA/LP Immunisierung induzierte T Zell-Antwort untersucht. Nach Re-Stimulation in vitro zeigten beide Mauslinien eine vergleichbar starke SLA/LP-spezifische Proliferationsantwort (Stimulationsindex: 6,3 vs. 8,6). Jedoch zeigte sich bei der Art der Zytokinantwort, gemessen mittels lsquor;cytometric bead assay’, deutliche Unterschiede zwischen suszeptiblen IL10-/- Mäusen und nicht-suszeptiblen C57BL/6 Mäusen, insbesondere bei IL-6 (2030 vs. 75 pg/ml) und IL-17 (2874 vs. 0 pg/ml), ncht jedoch bei anderen Zytokinen. Diese Befunde zeigen, dass sich in einem suszeptliblem genetischen Hintergrund durch SLA/LP-Autoimmunisierung eine autoimmune Hepatitis hervorrufen lässt. Die Suszeptibilität gegenüber dieser SLA/LP-induzierten Hepatitis scheint mit stark erhöhter IL-6 und IL-17 Produktion nach SLA/LP-Stimulation assoziiert zu sein. Demnach könnte eine durch Einfluss von IL-6 und TGFß verstärkte Differenzierung von T Zellen zu IL17-produzierenden Th17 Zellen zur Pathogenese der AIH beitragen.

AIH - Th17 - Mausmodell - SLA/LP