L. pneumophila induziert Histonmodifikationen in Lungenepithelzellen

Legionella pneumophila verursacht schwere Pneumonien. Die Acetylierung von Histonen gilt als wichtiger Regulator der Gen-Transkription. Ihre Bedeutung für die L. pneumophila-induzierte Expression von proinflammatorischen Zytokinen ist nicht bekannt.

L. pneumophila induzierte die Expression von IL-8 und genomweite Histonmodifikationen in humanen Lungenepithelzellen (A549). Am endogenen IL-8-Promotor wurden Histon H4 acetyliert, Histon H3 phosphoryliert (Ser-10) und acetyliert (Lys-14) und schließlich der Transkriptionsfaktor NF-κB rekrutiert. Die Bindung der RNA-Polymerase II an den IL-8 Promotor ging mit der Gentranskription einher. Die Histon-Modifikationen und die IL-8 Freisetzung waren von der p38-MAP-Kinase und dem NF-κB Signalweg abhängig. Die Legionella-induzierte IL-8 Expression wurde durch den Histon-Acetyltransferase (HAT)-Inhibitor Anacardic Acid verringert und durch den Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor Trichostatin A gesteigert. Nach der Legionelleninfektion wurden die HATs p300 und CBP an den IL-8 Promoter rekrutiert, während HDAC1 und HDAC5 ersten zurückgingen und später wieder nachweisbar waren. L. pneumophila induzierte spezifisch die Expression von HDAC5, nicht aber von anderen HDACs. Der Knockdown von HDAC1 oder 5 hatte allerdings keinen Einfluss auf die IL-8 Freisetzung. Weiterhin waren die Legionellen-induzierte Zytokinfreisetzung, die promotorspezifischen Histon-Modifikationen und die Pol-II Rekrutierung bei der Infektion mit einer Flagellin-Deletionsmutanten vermindert. Die Histonmodifikationen und die HAT-/HDAC-abhängige IL-8 Freisetzung fand sich auch in primären Lungenepithelzellen.

Zusammenfassend scheint die Histon-Acetylierung für die Regulierung der proinflammatorischen Genexpression in L. pneumophila-infiziert Lungenepithelzellen wichtig zu sein.