TLR2- und Nod2-vermittelte Aktivierung der PI3-Kinase reduziert durch Induktion von Krüppel-like-factor-2 (KLF2) Pneumokokken-assoziierte Expression pro-entzündlicher Gene

Bei Pneumonie kann überschießende Entzündung zu lebensbedrohlichen Störungen der Oxygenierung führen. Insbesondere die Pneumokokken-Pneumonie ist durch eine massive Freisetzung pro-entzündlicher Mediatoren geprägt. Gleichwohl ist wenig über der Entzündung entgegenwirkende Faktoren bei Pneumonie bekannt. Wir prüften die Hypothese, dass der Transkriptionsfaktor KLF2 Pneumokokken-induzierter Epithelzellaktivierung entgegenwirkt. Infektion mit Pneumokokken induziert die Expression von KLF2 (Proteinexpression, Aktivierung eines KLF2-Reportergens) in kultivierten humanen Epithelzellen und in infizierten Mauslungen in vivo. Die Induktion von KLF2 erfolgt nach Aktivierung von transmembranären TLR2 und zytosolischem NOD2. Stimulation der Zellen mit TLR2- oder Nod2-Liganden oder Pneumokokken führt zur Phosphorylierung der regulatorischen PI3-Kinase Untereinheit p55. Blockade der Pi3-Kinase inhibiert die Expression von KLF2 (Proteinexpression, Reportergen). Dagegen ist die KLF2 Expression unabhängig von den Kinasen p38, ERK und JNK. Experimente mit transienter Überexpression von KLF2 oder Depletion von KLF2 mittels siRNA demonstrieren, dass KLF2 der Expression NF-kappaB-abhängiger Gene entgegenwirkt. Zusammengefasst wurde a) die PI3-Kinase als Element des TLR2- und Nod2-Signalpfades identifiziert und könnte b) KLF2 einen wichtigen gegenregulatorischen Faktor zur Vermeidung überschießender Entzündungsreaktionen bei Pneumonie darstellen.