Die supprimierende Wirkung regulatorischer T-Zellen auf Th2-induzierte Immunantworten wird durch PDE4 Inhibitoren verstärkt

In vitro hemmen regulatorische T-Zellen (Tregs) CD4⁺ T-Effektorzellen durch einen Transfer von intrazellulärem zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP). In der supprimierten Zelle wird cAMP vorzugsweise durch die Phosphodiesterase-4 (PDE4) abgebaut. Eine Gabe eines selektiven PDE4-Inhibitors verstärkt die Treg-vermittelte Hemmung in vitro. In dieser Studie untersuchten wir in vivo den Effekt des PDE4-Inhibitors Rolipram auf die Suppression einer Th2-induzierten Atemwegsentzündung durch Tregs in zwei verschiedenen murinen Asthmamodellen. In einem prophylaktischen Modell wurden Lymphozyten-defiziente Mäuse (Rag2^-/-) mit Ovalbumin (OVA)-spezifischen Tregs und Th2-Zellen rekonstituiert, anschließend mehrfach mit OVA-Aerosol exponiert und entweder mit Rolipram oder PBS behandelt. Der Transfer von Th2-Zellen und Allergenprovokation führten zur Entwicklung von Atemwegsentzündung und Atemwegsüberempfindlichkeit (AHR). Die Behandlung mit Rolipram hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Anzahl der eosinophilen Granulozyten in der BAL oder die AHR. Auch die alleinige Gabe von Tregs hatte in diesem System keinen Effekt auf Entzündung oder AHR. Dagegen führte die Kombination von Tregs und Rolipram zu einer deutlichen Reduktion der AHR und der Atemwegsentzündung. In einem therapeutischen Modell wurden Balb/c Mäuse durch systemische OVA-Gabe sensibilisiert und durch OVA-Inhalation provoziert. Vor einer erneuten (sekundären) Provokation wurden OVA-spezifische Tregs transferiert und Rolipram bzw. PBS appliziert. Sensibilisierung und Provokation führten zu einer erhöhten AHR und Atemwegsentzündung der Tiere. Nach Gabe von Tregs in Kombination mit Rolipram war eine deutliche Reduktion der Atemwegsentzündung und AHR nachweisbar. Diese Daten zeigen, dass eine zusätzliche pharmakologische Behandlung mit PDE4 Inhibitoren die Effekt einer Treg basierten Behandlungsstrategie unterstützt.