Pneumologie 2009; 63 - P197
DOI: 10.1055/s-0029-1214057

Die COPD-Erkrankung beeinträchtigt die LPS-induzierte TLR4-Expression und Zytokinfreisetzung in Monozyten und T-Lymphozyten

J Knobloch 1, K Urban 1, D Jungck 1, A Koch 1
  • 1Schwerpunkt Pneumologie, Klinik III für Innere Medizin, Uniklinikum Köln

Die Rate bakteriell-induzierter COPD-Exazerbationen korreliert mit einer anhaltenden Verschlechterung des Krankheitszustandes. Der Rezeptorkomplex aus Toll-like Rezeptor 4 (TLR4), CD14 und MD2 detektiert gram-negative Bakterien und induziert protektive Immunantworten.

Um die molekulare Basis für COPD-Exazerbationen aufzuklären, haben wir den Effekt von Lipopolysaccharid (LPS, bakterielles Endotoxin, TLR4-Ligand) auf die Expression von TLR4, CD14 und MD2 sowie die Zytokinfreisetzung in Monozyten und in TH1-Lymphozyten (TH1) mittels RT-PCR, Western Blot und ELISA untersucht. Verglichen wurden gesunde Nichtraucher (NR) und Raucher ohne (R) und mit COPD (C) (alle n=10).

LPS induziert die TLR4-Expression in Monozyten und TH1 (p<0,01). Dieser Effekt ist bei N stärker als in R und C (p<0,01) und wird durch Blockade des ERK-1/-2- und des p38MAPK-Signalwegs reduziert. LPS induziert die MD2 (p<0,01) aber nicht die CD14-Expression in Monozyten. Die schwache MD2 und CD14 Expression in TH1 ist LPS-unabhängig. LPS induziert die Freisetzung von TNFα und GM-CSF in Monozyten und von IFNγ in TH1, und diese Effekte sind reduziert in R (nicht TNFα) und C im Vergleich zu N (jeweils p<0,01). Die LPS-induzierte TNFα-, GM-CSF- und IFNγ-Freisetzung wird durch ERK-Inhibierung, Moxifloxacin (nicht TNFα) und Polymyxin B, ein spezifischer Inhibitor der LPS/CD14/TLR4 Interaktion, blockiert (jeweils p<0,01).

TLR4 Signaltransduktion in TH1-Zellen beeinflusst die adaptive Immunantwort. LPS induziert die TLR4-Expression in Monozyten und TH1-Zellen über ERK- und p38-MAP-Kinase Signalwege. Diese positive Rückkopplung ist bei R und C reduziert. Das könnte sowohl die verminderte Zytokin-Freisetzung als Reaktion auf LPS in Monozyten und TH1-Zellen von R und C als auch die erhöhte Anfälligkeit von COPD-Erkrankten gegenüber bakteriellen Infekten und somit die hohen Exazerbationsraten erklären. Die therapeutische Behandlung mit Agonisten des TLR4-Signalwegs könnte die Exazerbationsrate reduzieren.