ER Stress-induzierte Apoptose findet bei sporadischer Idiopathischer Pulmonaler Fibrose (IPF) exklusiv in alveolären Typ II Zellen (AECII) statt

Die IPF weist einen ungünstigen Verlauf auf. Als pathogenetisches Prinzip wird eine Schädigung der alveolären Typ II Zellen (AECII), verbunden mit Einleitung der Apoptose, diskutiert. Ziel der gegenwärtigen Studie war die Analyse von ER-Stress- (p50ATF-6, ATF-4, CHOP, XBP-1) und Apoptose-Markern (Bax, Caspase-3 Spaltung) in peripherem Lungengewebe von Patienten mit sporadischer IPF (n=20) im Vergleich zu Patienten mit COPD (n=9) und Donorlungen (n=12). Das Methodenspektrum umfasste Western Blot-Analysen, RT-PCR und Immunhistochemie zur Lokalisation der Proteine. In Homogenaten von IPF-, nicht aber von COPD- oder Donor-Lungen, wurde ein induziertes Spleissen des XBP-1 Transkripts, sowie signifikant erhöhte Gewebespiegel an prozessiertem p50ATF-6, des pro-apoptotischen Transkriptionsfaktors ATF-4 und des Apoptose-Induktors CHOP beobachtet. Entsprechend fanden sich in der IPF oligomerisierte Bax-Formen und Caspase-3 Spaltprodukte. Immunhistochemisch wurden p50ATF-6, ATF-4 und CHOP ausschließlich in AECII von IPF-Lungen nachgewiesen, und zwar sowohl in AECII in noch normal imponierenden Lungenarealen, deutlich ausgeprägter allerdings in der Nähe fibrosierender Areale, und hier vor allem in der Nähe der Fibroblastennester. In IPF-Lungen konnte ebenfalls für AECII eine erhebliche Apoptose (Caspase-3 p20-Fragment, TUNEL) nachgewiesen werden. Apoptotische AECII wurden fast nur in der Nähe fibrosierender Areale nachgewiesen. Schließlich konnte in seriellen Schnitten eine Kolokalisation der oben erwähnten ER-Stress-Marker mit den Apoptose-Markern in „hyperplastischen“ AECII in räumlicher Nähe zu den Fibroblastennestern beobachtet werden. Wir schlussfolgern, dass die in IPF-Lungen zu beobachtende Induktion einer ER-Stress-Antwort ausschließlich in AECII stattfindet und in Abhängigkeit weiterer Faktoren zur Apoptose dieser Zellen führt. Diese pro-apoptotische ER-Stressantwort könnte ein Schlüsselprozess bei der Induktion der Fibrosierungsreaktion bei der IPF darstellen.