Pneumologie 2009; 63 - V18
DOI: 10.1055/s-0029-1214120

Dosisabhängige Beeinflussung vaskulärer Permeabilität im Ventilator-induced lung injury durch den Sphingosin 1- Phosphat Rezeptor Agonisten FTY720

HC Müller 1, A Hocke 1, B Gutbier 1, SM Kube 1, S Hippenstiel 1, M Witzenrath 1, N Suttorp 1, S Rosseau 1
  • 1Charité-Unversitätsmedizin Berlin Med. Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie

Einleitung: Obwohl alternativlose Intervention bei respiratorischer Insuffizienz kann Beatmung Lungenschaden verursachen (ventilator-induced lung injury; VILI). Zentraler Pathomechanismus ist Zunahme pulmonalvaskulärer Permeabilität.

FTY720 ist ein Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Analogon, dass wie S1P endotheliale Barrierefunktion in-vitro und in-vivo verbessert, und erfolgreich in klinischen Studien bei Multipler Sklerose und nach Nierentransplantation angewendet worden ist.

Da Reduktion pulmonalvaskulärer Permeabilität ein Therapieansatz zur Kontrolle des VILI sein könnte, haben wir FTY720 aufgrund des permeabilitätssenkenden Effektes und seiner klinischen Relevanz hinsichtlich seines Potentials in der Therapie des VILI evaluiert.

Methoden: VILI: Mäuse wurden für 2h beatmet (Tidalvolumina 17ml/kgKG). Therapiegruppen wurden mit 0,1mg/kgKG oder 2mg/kgKG FTY720 behandelt; Analyse von pulmonaler Permeabilität, Gasaustausch. TER: Zell-Monolayer aus humanen umbilikalen vaskulären Endothelzellen (HUVECs) wurden mit FTY720 (0,01–100µM) stimuliert und die transendotheliale Resistance gemessen. Immunhistochemie: HUVECs wurden mit FTY720 inkubiert und mittels F-Aktinfärbung gefärbt.

Ergebnisse/Diskussion: FTY720 senkt in niedriger Dosierung (0,1mg/kgKG) pulmonale Permeabilität im VILI. Einsatz hoher Dosen (2mg/kgKG) führt zu Permeabilitätsanstieg, Lungenödem mit Beeinträchtigung des Gasaustausches. Niedrige Dosen von FTY720 (0,01–1µM) beeinträchtigen die Integrität des Zelllayers (TER), während höhere Dosen (10–100µM) zu deutlichem Abfall der TER führen. HUVECs zeigen bei Inkubation mit FTY720 bei Dosen von >10µM Zeichen von Zellschädigung. FTY720 hat auch im VILI Potential pulmonalvaskuläre Permeabilität zu senken. Kumulation von FTY720 bei kritisch Kranken Patienten oder Anwendung von zu hohen Dosierungen könnte in Verbindung mit Beatmung zu Lungenschaden führen. Diese Effekte könnten auf toxischen Effekten oder Induktion von Apoptose durch FTY720 in Endothelzellen beruhen.