Persistenter alveolärer oxidativer Stress in Patienten mit sporadischer Idiopathischer Pulmonaler Fibrose (IPF) trotz Induktion des antioxidativen Transkriptionsfaktors NRF2 und NRF2-abhängiger Zielgene

Die IPF weist eine schlechte Prognose auf. Oxidativer Stress könnte zur Apoptose alveolärer Typ II Zellen (AECII) und damit zum Triggermechanismus beitragen. In dieser Studie wurden Marker von oxidativem Stress und antioxidativer Stressabwehr in IPF-Lungen analysiert. Unser Methodenspektrum umfasste Proteom- und Western Blot-Analysen von IPF-, NSIP- und Spenderlungen; HPLC zur Analyse von Lipidperoxiden (TBARS, F2-Isoprostane) und niedermolekularer Antioxidantien (Harnsäure, Vitamine A, C, E) in BALF von Patienten mit IPF und anderen DPLD im Vergleich zu freiwilligen Spendern. Ergebnisse: In allen untersuchten IPF- und NSIP-Lungen fanden sich signifikant erhöhte Proteinspiegel von Nrf2 im Vergleich zu den Spenderlungen. Immunhistochemisch wurde Nrf2 nur in AECII, vorzugsweise in „hyperplastischen“ AECII in der Nähe von Fibroblastennestern, nachgewiesen. Parallel zur Nrf2-Aktivierung wurde in allen IPF- und NSIP-Lungen eine Induktion antioxidativer Enzyme, wie z. B extrazelluläre EcSOD, NQO1 und Peroxiredoxin 1 (Prdx1), beobachtet. Interessanterweise waren Proteinspiegel der Antioxidantien Katalase, Prdx 2 und 6, GST-P in IPF-Lungen trotz Nrf2-Induktion signifikant runterreguliert. Des weiteren wiesen AECII eine stark induzierte Expression von Untereinheiten des Immunoproteasoms (LMP2, PSME1) auf, denen eine bedeutende Rolle in der Degradierung von oxidierten Proteinen zugeschrieben wird. Die Analyse der BALF wies für alle untersuchten Patientenkollektive im Vergleich zur Kontrolle signifikant erhöhte Level an Lipidperoxiden auf, welche einen Hauptindikator für oxidativen Stress darstellen. Parallel hierzu wurde eine erhebliche Steigerung der niedermolekularen Antioxidantien in diesen Patientengruppen beobachtet, nicht aber in den Kontrollen. Diskussion: Wir schlussfolgern, dass reaktive Sauerstoffverbindungen (ROS) beträchtlich zur Schädigung des alveolären Epithels in der IPF beitragen und antioxidative Defense-Mechanismen nicht ausreichend zur Verfügung stehen.