Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0029-1214129
BMP-Antagonist Gremlin induziert fibroblastische Foci und EMT in der Rattenlunge
Idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine chronische und progressive interstitielle Lungenerkrankung mit schlechter Prognose. Gremlin, ein Antagonist der bone morphogenic proteins (BMP) 2, 4 und 7 und putativer TGF-β downstream Mediator, ist involviert in epithelialer-zu-mesenchymaler Transition (EMT). Die Expression von Gremlin in Lungen von IPF Patienten ist erhöht. Die vorliegende Studie untersuchte die Auswirkungen transienter adenoviraler Gremlin Überexpression in der Rattenlunge.
Sprague-Dawley Ratten erhielten AdGREM oder ein Kontrollvirus intratracheal. Die Tiere wurden zu verschiedenen Zeitpunkten (7, 14, 21 und 28 Tagen) untersucht. Neben einem Anstieg der quasi-statischen Lungenelastance (2,64±0,49 cmH2O/ml, P<0,05) zeigte sich auch ein erhöhter Kollagengehalt der Lunge nach 14 Tagen (Hydroxyprolinbestimmung und Kollagen-Histomorphometrie). Histologisch fanden sich ausgedehnte interstitielle Veränderungen, vereinbar mit pulmonaler Fibrose mit α-smooth muscle actin (α-SMA) positiven Myofibroblasten, die in typischen fibroblastischen Foci angeordnet waren. Zellen, die sowohl epitheliale Marker (E-cadherin) als auch mesenchymale Marker (α-SMA) exprimieren fanden sich an Tag 7 und vor allem an Tag 14. Co-Immunopräzipitationsexperimente in A549 Zellen konnten eine intrazelluläre Interaktion zwischen Gremlin und BMP4 Präkursorprotein auf molekularer Ebene demonstrieren. Die strukturellen und funktionellen Veränderungen waren zwischen Tag 14 und 28 teilweise rückläufig.
Zusammenfassung: transienter Adenovirus-vermittelter Gentransfer des BMP-Antagonisten Gremlin induziert EMT, Fibroproliferation und die Akkumulation fibroblastischer Foci, zusammen mit verringerter Dehnbarkeit der Lunge.