Pneumologie 2009; 63 - P41
DOI: 10.1055/s-0029-1214130

VEGF verbessert Pulmonale Hypertonie in einem Lungenfibrosemodell durch verminderte Apoptose mikrovaskulärer Endothelzellen

L Farkas 1, D Farkas 1, K Ask 2, A Möller 2, J Gauldie 3, P Margetts 4, M Inman 5, M Kolb 6
  • 1McMaster University, Department of Medicine and Firestone Institute for Respiratory Health, St. Joseph's Healthcare, Hamilton, Ontario, Canada and Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II
  • 2McMaster University, Department of Medicine and Firestone Institute for Respiratory Health, St. Joseph's Healthcare, Hamilton, Ontario, Canada
  • 3McMaster University, Department of Pathology and Molecular Medicine, Hamilton, Ontario, Canada
  • 4McMaster University, Department of Medicine, Hamilton, Ontario, Canada
  • 5McMaster University, Department of Medicine and Firestone Institute for Respiratory Health, Hamilton, Ontario, Canada
  • 6McMaster University, Departments of Medicine, Pathology and Molecular Medicine and Firestone Institute for Respiratory Health, Hamilton, Ontario, Canada

Pulmonale Hypertonie (PH) ist assoziiert mit erhöhter Mortalität von Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF). Studien haben verringerte kapilläre Dichte und reduzierte VEGF Expression in fibrotischen Arealen von IPF Lungenbiopsien gezeigt. Wir konnten ähnliche Veränderungen in unserem Fibrosemodell zeigen, das auf der transienten Adenovirus-vermittelten Überexpression von TGF-β1 beruht. Unsere Hypothese war, dass Apoptose mikrovaskulärer Endothelzellen (MVEZ) aufgrund verminderter VEGF Expression an der Entstehung der PH beteiligt ist.

Wir sahen vermehrte Apoptose von MVEZ (caspase-3+ und TUNEL+) in fibrotischen Arealen von AdTGF-β1 behandelten Tieren an Tag 7, ebenso wie eine heterogene Verteilung von proliferierenden MVEZ (PCNA+).

Um die Rolle von VEGF weiter zu untersuchen, erhielten weitere Sprague Dawley Ratten AdTGF-β1/AdDL70 oder AdTGF-β1/AdVEGF intratracheal und wurden nach 7, 14 und 28 Tagen euthanasiert. Kollagen-Histomorphometrie und quasi-statische Lungencompliance zeigten, dass die Gabe von AdTGF-β1 und AdVEGF zusammen zu ausgedehnterer pulmonaler Fibrose führt. Dagegen verminderte sich bei diesen Tieren der mPAP an Tag 14 und 28 (30,3±3,88mmHg gegen 39,4±3,44mmHg und 34,2±1,68mmHg gegen 43,81±3,26mmHg, jeweils P<0,05). Es fand sich eine Zunahme der vaskulären Dichte (CD34+ Fläche/Gewebefläche) in schwer fibrotischen Arealen von AdTGF-β1/AdVEGF gegenüber AdTGF-β1/AdDL70 Ratten, die mit verminderter Apoptose mikrovaskulärer Endothelzellen bei verstärkter VEGFR2-Phosphorylierung war.

Unsere Daten legen nahe, dass die VEGF-Inhibition während der Fibroseentstehung eine kausale Verbindung zwischen endothelialer Apoptose, verringerter kapillärer Dichte und PH darstellt. Dieser Zusammenhang kann klinische Relevanz haben und möglicherweise die Prognose von IPF Patienten beeinflussen.