Die Funktion von Cytokeratin 13 als neues Zielgen des Gallensäure Rezeptors FXR im Magenkarzinom

Einleitung: Der Farnesoid X Rezeptor (FXR) ist ein nukleärer Transkriptionsfaktor, welcher durch physiologische Konzentrationen von Gallensäuren, u.a. Chenodeoxycholsäure (CDCA), aus dem Blut aktiviert wird. FXR fördert die Entgiftung der Gallensäuren in der Leber und schützt intestinale Epithelien gegen bakterielle Infektionen und Karzinogenese.

Ziele: Die Aufklärung der bisher unbekannten Rolle von FXR im Magen.

Methodik und Ergebnisse: Wir zeigen, dass FXR in der nicht-neoplastischen Magenschleimhaut des Menschen exprimiert ist, während sowohl Protein als auch mRNA im Gewebe von Magen-karzinompatienten herunterreguliert sind. Die Rekonstituierung funktionellen FXRs in AGS, humanen Magenepithelzellen aus einem Primärtumor, erhöht deren Resistenz gegen den durch Tumornekrose faktor-alpha (TNFa) stimulierten Zelltodes. Im Gegenzug führt ein siRNA-vermitteltes Ausschalten von FXR zu einer Sensibilisierung. Im Rahmen der Charakterisierung des Apoptoseresistenz-Mechanismus, identifizierten wir Zytokeratin 13 (CK13), ein Intermediärfilament von epithel-stabilisierenden Desmosomen, als ein neues CDCA- und FXR-reguliertes Zielgen in AGS und in der Maus. Wildtyp C57BL/6N Mäuse exprimierten erhöhte Spiegel von CK13 mRNA im Magen nach 7 Tagen und 8 Wochen auf einer Standarddiät angereichert mit 1% CDCA. Im Gegenzug, war CK13 in FXR-defizienten Mäusen und Gewebe aus Magenkarzinompatienten nicht-responsiv gegenüber CDCA bzw. in der Expression verringert.

Schlussfolgerung: Unsere Studie zeigt, dass eine Regulation von CK13 durch einen mit physiologischen Gallensäuren aktivierten FXR eine protektive Funktion gegen die entzündungs-induzierte Zellschädigung in der normalen Magenschleimhaut einnimmt. Der Verlust von FXR/CK13 während der Magenkarzinogenese könnte durch Defekte im Zytoskelett zu einer Destabilisierung der epithelialen Barriere beitragen.