Transkriptionelle Herunterregulation basolateraler Ionentransporter in der Kolonschleimhaut der TNF-alpha überexprimierenden Maus

Während die Rolle einer defektiven Na⁺-Resorption als Korrelat für die entstehende Diarrhö bei chronischer intestinaler Entzündung gut definiert ist, gibt es widersprüchliche Erkenntnisse zu den an der Anionensekretion beteiligten Transportwegen. Insbesondere die Bedeutung der basolateralen Anionenaufnahmemechanismen ist unzureichend charakterisiert. Daher wurde das Ileokolon von TNF-alpha-DARE^+/--Mäusen und ihrer gesunden Geschwister histologisch bewertet, die Elektrolyt- und Flüssigkeitssekretion in „ileal loops“ in vivo untersucht, und die Expression basolateraler Ionentransporter in isolierten Kolonkrypten aus dem proximalen Kolon mittels QRT-PCR analysiert. Histologisch zeigten sich bei heterozygoten Mäusen ein teilweise in die Submukosa reichendes Entzündungsinfiltrat und eine Kryptenhyperplasie mit Betonung im Ileozökalbereich, aber keine Ulcera. In den in vivo-Experimenten ergab sich eine signifikante Reduktion der ilealen Forskolin-stimulierten sekretorischen Antwort in den +/- verglichen mit den +/+ Tieren. Für die qRT-PCR-Untersuchungen wurde Cytokeratin 18 als in beiden Gruppen stabil exprimiert gefunden und als Referenzgen eingesetzt. TNF-alpha und IL1-beta waren in +/- Mäusen im Vergleich zu +/+ Mäusen im deutlich erhöht. Jedoch fanden sich signifikant reduzierte Expressionsniveaus für die basolateralen Na⁺/HCO₃ ^- (NBCe1)- und Na⁺/K⁺/2Cl^- (NKCC1)-Kotransporter, die Na⁺/K⁺-ATPase, und die Na⁺/H⁺-Austauscher-Isoform NHE1. NHE3 und der elektroneutrale Na⁺/HCO₃ ^--Kotransporter NBCn1, letzterer bei sehr niedriger Expression, waren nicht signifikant unterschiedlich. Zusammenfassend zeigten sich im Ileokolon der TNF-alpha-überexprimierenden Maus histologisch eine milde bis moderate Entzündungsreaktion mit erhöhten Zytokinspiegeln, aber intakter Epithelschicht, und Hinweise für einen sekretorischer Defekt im „ileal loop“-Modell. Die basolateralen Anionenaufnahmemechanismen und die Na⁺/K⁺-ATPase waren signifikant herunterreguliert. Dies kann dafür sprechen, dass zusätzlich zu einer dysregulierten Natriumresorption auch die basolaterale Anionenaufnahme bei chronischer intestinaler Entzündung beeinträchtigt ist.