Z Gastroenterol 2009; 47 - P074
DOI: 10.1055/s-0029-1241325

Effektivität und Toxizität von Tacrolimus bei steroidrefraktärer Colitis ulcerosa sind nicht abhängig von genetischen Polymorphismen der Gene CYP3A4, CYP3A5 und ABCB1

K Herrlinger 1, H Koc 1, A Teml 2, J Wehkamp 2, M Schwab 2, EF Stange 1, K Fellermann 1, E Schäffeler 2
  • 1Robert-Bosch-Krankenhaus, Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Stuttgart, Germany
  • 2Dr Margarete-Fischer-Bosch Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart, Germany

Einleitung: Tacrolimus gehört neben Cyclosporin und Infliximab zu den Standardtherapeutika bei steroidrefraktärem Verlauf der Colitis ulcerosa (CU). In unkontrollierten Fallserien kann eine Kolektomie kurzfristig bei etwa 70% und langfristig bei etwa der Hälfte der Patienten vermieden werden. Allerdings fehlen bisher Parameter, die das Therapieansprechen für den einzelnen Patienten vorhersagen können. Tacrolimus ist Substrat für die polymorph exprimierten Cytochrome P450 (CYP) 3A4, CYP3A5 und für das Transporterprotein P-glycoprotein (ABCB1).

Ziel: Untersuchung zur Pharmakogenetik (CYP3A4, CYP3A5 und MDR1) von Tacrolimus bei CU.

Methodik: 87 Patienten wurden eingeschlossen (80 CU, 7 Colitis indeterminata – CI). Gründe für die Therapie mit Tacrolimus waren steroidrefraktärer Schub (n=62), Steroidunverträglichkeit (n=13) und steroidabhängiger Verlauf (n=12). Alle Patienten wurden genotypisiert für die folgenden SNPs: CYP3A4*1B, CYP3A5*3 und ABCB1 C1236T, C3435T, G2677T,A. Effektivität und Toxizität wurden an 3 verschiedenen Zeitpunkten erhoben: nach 4 Wochen (i.d.R. in Kombination mit Steroiden), nach 3–4 Monaten (steroidfreie Remission) und nach 6–8 Monaten (steroid-und Tacrolimus-freie Remission). Ansprechen und Toxizität wurden jeweils mit den oben genannten SNPs assoziiert.

Ergebnisse: Nach 4 Wochen erreichten 47 Patienten die Remission (57%), 11 einen Response (13%) und bei 24 (29%) konnte kein Ansprechen auf die Therapie beobachtet werden. Eine stabile steroid-und tacrolimusfreie Remission nach 6–8 Monaten erreichten 30 Patienten (37%). Insgesamt kam es bei 35 Patienten zu Nebenwirkungen, die häufigsten waren Tremor (n=26), Hyperglykämie (11), reversible Nierenfunktionsverschlechterung (6), Parästhesien (4) und Übelkeit (3). Keiner der ausgewählten SNPs war signifikant assoziiert mit Ansprechen oder Toxizität von Tacrolimus.

Schlussfolgerung: Diese bisher größte Beobachtungsstudie zu Tacrolimus bei Colitis ulcerosa bestätigt die hohen Ansprechraten auf diese Therapie. Dies die erste pharmakogenetische Untersuchung zu Tacrolimus bei CU. Weder Ansprechen noch Toxizität von Tacrolimus konnten mit SNPs der Gene CYP3A4, CYP3A5 and ABCB1 assoziiert werden. Diese Ergebnisse machen einen klinisch relevanten Einfluss der untersuchten SNPs unwahrscheinlich.