Z Gastroenterol 2009; 47 - P097
DOI: 10.1055/s-0029-1241348

mTOR Inhibition vermindert die proinflammatorische und profibrogene Genexpression bei experimenteller NASH

E Gäbele 1, K Dostert 1, C Dorn 1, J Schölmerich 1, E Geissler 2, C Hellerbrand 1, G Koehl 2
  • 1Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Klinikum der Universtät Regensburg, Regensburg, Germany
  • 2Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Klinikum der Universität Regensburg, Regensburg, Germany

Hintergrund: Die weltweite Zunahme des metabolischen Syndroms führt auch zu einer Steigerung der Prävalenz der hepatischen Steatose, die ultimativ zu einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) führen kann. Für Patienten, die eine Lebertransplantation (LTx) benötigen, ist die Verwendung verfetteter Organe ein zunehmendes Problem. Darüber hinaus finden sich in diesem Patientengut häufig Adipositas, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus. Dadurch wird das Risiko der hepatischen Entzündung und frühzeitigen Fibrose des Transplantats zusätzlich erhöht. Rapamycin ist ein häufig verwendetes Immunsuppressivum nach LTx. Es hat potente antifibrotische Eigenschaften und beeinflusst die hepatische Lipidakkumulation.

Ziel dieser Studie war es daher zu testen, ob Rapamycin die hepatische Entzündung und Fibrogenese in einen NASH Modell beeinflusst.

Methoden und Ergebnisse: Als NASH Modell wurde eine mit Cholesterin und Natriumcholat supplementierte Hochfett (HF) Diät verwendet, die eine signifikante hepatische Entzündung und Fibrose verursacht (Matsuzawa et al. Hepatology 2007). Weibliche Balb/c Mäuse (n=4–6) wurden in vier experimentelle Gruppen unterteilt und erhielten entweder Standard Futter (SC) oder die HF-Diät jeweils ohne bzw. mit Rapamycin-Zusatz in immunsuppressiver Dosis (6mg/kg Körpergewicht) für 3 und 6 Wochen. Bei den mit Rapamycin behandelten Tieren lagen die Rapamycin-Serumkonzentrationen bei 10,5±3,7ng/ml. Im Vergleich zu den Kontrollgruppen zeigten die HF-Tiere eine signifikante Zunahme der Serum GOT Werte (401±127U/l vs. 27±34U/l). Die zusätzliche Gabe von Rapamycin führte zu einer Reduktion der GOT Werte (310±59U/l). Vergleichbare Ergebnisse fanden sich auch bei den GPT Werten. Darüber hinaus erhöhte die HF-Diät die Expression proinflammatorischer (MCP-1, IL-1) und profibrogener (Kollagen I, TIMP-1) Gene in der Leber, welche durch Rapamycin signifikant vermindert wurde.

Zusammenfassung und Schlussfolgerung: Rapamycin inhibiert die hepatische Entzündung und Fibrose in einem experimentellen NASH-Modell. Diese Ergebnisse favorisieren Rapamycin als immunsuppressive Therapie nach LTx, insbesondere bei Patienten, die ein verfettetes Spenderorgan erhalten oder nach LTx ein metabolisches Syndrom entwickeln.