Z Gastroenterol 2009; 47 - P297
DOI: 10.1055/s-0029-1241545

Die genetische Deletion des von Thrombozyten sezernierten Chemokins PF4 (CXCL4) reduziert die Leberfibrose in vivo

K Pauels 1, M Moreno Zaldivar 1, ML Berres 1, P Schmitz 1, A Nellen 1, N Gassler 2, C Weber 3, R Weiskirchen 4, C Trautwein 1, HE Wasmuth 1
  • 1RWTH Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Germany
  • 2RWTH Aachen, Institut für Pathologie, Aachen, Germany
  • 3RWTH Aachen, Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung, Aachen, Germany
  • 4RWTH Aachen, Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie, Aachen, Germany

Einleitung: Chemokine sind inflammatorische Moleküle, die sowohl in der akuten als auch der chronischer Leberschädigung eine wichtige Rolle spielen. Das Chemokin PF4 (platelet factor 4, CXCL4) wird in Thrombozyten gespeichert und nach deren Aktivierung freigesetzt. Es konnte bereits gezeigt werden, dass es im Rahmen chronischer Lebererkrankung zu einer vermehrten Akkumulation aktivierter Thrombozyten in der Leber kommt. Die Bedeutung des dabei vermehrt freigesetzten PF4 ist jedoch noch nicht bekannt. Wir untersuchten daher den Einfluss einer genetischen Deletion von PF4 auf die hepatische Fibrosierung in zwei Mausmodellen der chronischen Leberschädigung.

Methodik: In PF4-/- Mäusen und entsprechenden Wildtypkontrollen wurde eine Leberfibrose durch intraperitoneale Injektion von CCl4 (6 Wochen) bzw. TAA (6 Wochen) induziert. Der Schweregrad der Leberfibrose wurde histologisch (Siriusrot-Färbung) und durch Messung des intrahepatischen Hydroxyprolingehaltes bestimmt. Die Infiltration von Immunzellen (T-Zellen, NK-Zellen, NKT-Zellen) in die Leber wurde mittels FACS analysiert, die intrahepatische mRNA Expression Fibrose relevanter Gene (Kollagen Ia1, TIMP-1, TGF-β, MMP-9) mittels quantitativer RT-PCR. In vitro wurden hepatische Sternzellen mit PF4 stimuliert und deren Proliferation durch 3H-Thymidininkorporation gemessen.

Ergebnisse: Die genetische Deletion von PF4 führte sowohl histologisch als auch anhand des intrahepatischen Hydroxyprolingehaltes zu einer signifikant geringeren Fibrosierung in beiden Schädigungsmodellen (alle P<0,01) mit einer signifikant verminderten intrahepatischen Infiltration von T-Zellen im Vergleich zu Wildtypkontrollen (P<0,03). Behandelte PF4-/- Mäuse zeigten zudem eine deutlich verringerte mRNA Expression Fibrose relevanter Gene (Kollagen Ia1, TIMP-1, TGF-β; alle P<0,05), während die MMP-9 Expression keinen Unterschied aufwies. In vitro induzierte PF4 eine vermehrte Proliferation muriner Sternzellen.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse identifizieren das von Thrombozyten sezernierte Chemokin PF4 als wichtigen Mediator der experimentellen Leberfibrose. Der antifibrotische Effekt in PF4-/- Mäusen scheint durch eine Beeinflussung der intrahepatischen Immunzellpopulationen und eine verminderte Sternzellproliferation bedingt zu sein.