Z Gastroenterol 2010; 48(10): 1211-1214
DOI: 10.1055/s-0029-1245204
Kasuistik

© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Heterozygoter Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (PiMZ): Risikofaktor zur Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms in der nicht zirrhotischen Leber?

Heterozygous Alpha-1-Antitrypsin Deficiency (PiMZ): Risk Factor in the Development of Primary Liver Carcinoma in Non-Cirrhotic Liver?S. Manekeller1 , T. Sauerbruch2 , H.-P. Fischer3 , P. Propping4 , A. Hirner1
  • 1Universitätsklinik Bonn, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
  • 2Universitätsklinik Bonn, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Allgemeine Innere Medizin
  • 3Universitätsklinik Bonn, Institut für Pathologie
  • 4Universitätsklinik Bonn, Institut für Humangenetik
Further Information

Publication History

Manuskript eingetroffen: 21.10.2009

Manuskript akzeptiert: 28.1.2010

Publication Date:
30 September 2010 (online)

Zusammenfassung

Vorgestellt wird ein 66-jähriger Patient mit dem Zufallsbefund eines hepatozellulären Karzinoms in einer gesunden Leber bei Heterozygotie für einen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AAT-Mangel) (PiMZ). Anhand dieser Kasuistik und der aktuellen Literatur werden die möglichen Mechanismen der Entstehung eines primären Leberzellkarzinoms in einer nicht zirrhotischen Leber, bei Heterozygotie für einen AAT-Mangel, diskutiert. AAT-Mangel (Laurell-Eriksson-Syndrom) ist eine genetisch bedingte Störung, bei der Personen, die homozygot für ein Defektallel am Pi-Locus sind, im Verlauf ihres Lebens vermehrt an Lungenemphysem, Leberzirrhose und primärem Leberzellkarzinom erkranken. Umstritten ist bisher, ob die heterozygote Form (PiMZ) ebenso mit einem gesteigerten Risiko für Lebererkrankungen einhergeht. Die Hepatokarzinogenese bei AAT-Mangel basiert vermutlich auf einer Serie von toxischen Ereignissen. Dabei ist die Ablagerung von AAT-Aggregaten in den Hepatozyten der initiale Schritt. Diese kumulieren im endoplasmatischen Retikulum und können nicht aus allen Hepatozyten durch das Proteasom oder Autophagozytose eliminiert werden. Die Hepatozyten, aus denen die Aggregate nicht entfernt werden können, führen über spezifische Signalwege zu einer dauerhaften Inflammation und stimulieren die Hepatozyten ohne AAT-Aggregate. Dieser permanente Proliferationsstimulus führt möglicherweise zu verstärkter Vulnerabilität für die Hepatokarzinogenese. Diese Hypothese beruht größtenteils auf Untersuchungen homozygoter Merkmalsträger, der Mechanismus ist jedoch mutmaßlich auch bei heterozygoten Patienten möglich. Da nicht alle Patienten mit Ablagerungen von AAT-Aggregaten erkranken, sind wahrscheinlich entsprechende Komorbiditäten wie chronische Hepatitis B, C, chronischer Alkoholabusus sowie bisher unbekannte genetische Faktoren und Umwelteinflüsse ausschlaggebend. Bisher ist nur beim AAT-Mangel assoziierten Lungenemphysem eine Substitutionstherapie sinnvoll. Bei Lebererkrankungen, die mit AAT-Mangel assoziiert sind, kann lediglich das Endstadium durch Resektion oder Transplantation therapiert werden.

Abstract

Here we report on a patient with a primary hepatocellular carcinoma in a non-cirrhotic liver, in whom heterozygosity for an AAT-deficiency allele was found (PiMZ). Based on this observation and the current literature, the possible mechanisms for an eventual contribution of a heterozygosity of a heterozygous AAT-deficiency for a hepatocellular carcinoma are discussed. Alpha-1-antitrypsin (AAT)-deficiency (Laurell-Eriksson syndrome) is a genetic disorder, in which individuals who are homozygous for a deficiency allele are at an increased lifetime risk for pulmonary emphysema, liver cirrhosis, and primary hepatocellular carcinoma. It has been controversially discussed whether the heterozygous form (PiMZ) is also associated with an increased risk for liver diseases. Hepatocarcinogenesis for AAT-deficiency is probably based on a series of toxic events. Precipitation of AAT aggregates in hepatocytes is the initial step. These accumulate in the endoplasmic reticulum and cannot be eliminated from all hepatocytes by proteasomal and non-proteasomal mechanisms. AAT aggregates induce proinflammatory pathways and may be a stimulus for hepatocarcinogenesis. This hypothesis is based mostly on studies of individuals homozygous for a deficiency allele (PiZZ). The mechanism may also play a role in heterozygous patients. Since not all patients with precipitates of AAT-aggregates are develop a hepatocellular carcinoma related comorbidities such as chronic hepatitis B, C, chronic alcohol abuse, or so far unknown genetic and environmental factors may be crucial.

Literatur

PD Dr. Steffen Manekeller

Universitätsklinik Bonn, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie

Sigmund-Freud-Straße 25

53127 Bonn

Phone: ++ 49/2 28/28 71 51 09

Fax: ++ 49/2 28/28 71 66 16

Email: steffen.manekeller@ukb.uni-bonn.de